Der Mechanismus der Aktion, die eine antitumor-Medikament für die Behandlung von Glioblastom

Der Mechanismus der Aktion, die eine antitumor-Medikament für die Behandlung von Glioblastom

2019-05-03

Das Glioblastom ist ein unheilbarer Hirntumor, der Häufig assoziiert mit Mutationen im epidermalen Wachstumsfaktor-rezeptor (EGFR). Die wichtigsten EGFR-mutation gefunden, die in glioblastomen, genannt EGFRvIII, ist die Behandlung mit dem Antikörper mAb806, ein Medikament entwickelt, durch das Ludwig Institut for Cancer Research (USA), vor rund 20 Jahren aber, deren Wirkmechanismus unbekannt war. In Zusammenarbeit mit der Universität Stockholm (Schweden) und der University of California San Diego (USA), Forscher am Institut für Forschung in der Biomedizin (IRB Barcelona) haben enträtselt, wie diese Antikörper wirkt auf mutierten EGFR-so dramatisch die Ausweitung seiner Anwendung auf nahezu jedem Glioblastom Mutationen.

Veröffentlicht in der Zeitschrift PNAS, die Studie ebnet den Weg für neue Behandlungen für Krebs. Die Ergebnisse der Arbeit zeigen, dass im Gegensatz zu dem, was wurde bisher angenommen, mAb806 könnte verwendet werden zur Behandlung von vielen Tumoren, die EGFR-Mutationen und nicht nur für eine spezifische mutation.

Darüber hinaus haben die Wissenschaftler nachgewiesen, dass, selbst wenn EGFR ist nicht mutiert, es kann behandelt werden, um zu machen es anfällig für mAb806 Therapie. „Dieser Befund legt die rationale Grundlage für eine anti-EGFR-Kombination Behandlungen mit Antikörpern und Tyrosinkinase-Inhibitoren, statt „blind-Tests“, wie bisher“, sagt Modesto Orozco, Leiter des Molecular Modelling und Bioinformatik-Labor an IRB Barcelona und leitender professor der Fakultät für Chemie an der Universität von Barcelona.

Mehr als 100 Mutationen im EGFR beschrieben worden sind, geben Anlass zu Glioblastom. Mit Hilfe von Computer-simulation, Laura Orellana, der erste Autor der Studie, die begann dieses Projekt während Ihrer Promotion an IRB Barcelona und ist jetzt ein Forscher an der Universität Stockholm, entdeckt, dass die Mutationen untersucht induzierte eine ähnliche änderung in der Form des Rezeptors. „Erstaunlich, diese änderung in der EGFR-entspricht der Form anerkannt mAb806, aber diese vorher nicht beobachtet wurde experimentell“, bemerkt Sie.

Frühere Studien hatten berichtet, dass mAb806 erkennt die region des EGFR, die normalerweise ausgeblendet ist. In bestimmten Tumoren tragen EGFRvIII, die Hälfte der rezeptor wurde entfernt, so dass diese region zugänglich wird und so den therapeutischen nutzen der Antikörper. Die Forscher haben jetzt gezeigt, dass viele verschiedene Mutationen des EGFR zu einer änderung der Form des Rezeptors, so dass mAb806 zu erkennen, diese „versteckten“ region.

Diese änderungen in der Form des EGFR beeinflusst die Aktivierung. Während der Analyse Computersimulationen von EGFR, Orellana entdeckt, dass, während ein Teil des Rezeptors wird „beseitigt werden, EGFRvIII, in anderen Mutanten das gleiche Teil ist „verschoben, die“ mit dem gleichen Ziel, die Aktivierung des Rezeptors.

„Dieser überraschende Befund bietet eine rationale Grundlage, um zu erklären, warum verschiedene Mutationen in glioblastoma reagieren auf Medikamente, die in einer ähnlichen Art und Weise“, erklärt Orellana. „Mutationen, die scheinbar anders sind in der Tat gleichwertig und haben die gleiche Wirkung auf den rezeptor, wodurch die Bildung von einem Tumor.“

In Zusammenarbeit mit dem Ludwig Institute for Cancer Research und der University of California San Diego, die Forscher überprüft das rechnerische Hypothese, die mit der Zell-und Tier-Modelle, die bestätigte das therapeutische Potenzial von mAb806a.

„Angesichts der zahlreichen klinischen assays unterwegs mit mAb806 weltweit, die übersetzung dieser Ergebnisse in die klinische Praxis viel schneller als normal, und die Behandlung mit diesen Antikörpern wird erwartet, dass eignet sich für viele Arten von Tumoren, die ähnliche Veränderungen, wie Tumoren gefunden in den Darm -, Brust-und Haut“, sagt Orozco.