Krebszellen‘ Plastizität macht es schwieriger Sie zu stoppen: der Wissenschaftler links von Genom, Stoffwechsel-Vorgänge in den Zellen‘ ausweichende Strategien, wie Sie metastasieren

Krebszellen‘ Plastizität macht es schwieriger Sie zu stoppen: der Wissenschaftler links von Genom, Stoffwechsel-Vorgänge in den Zellen‘ ausweichende Strategien, wie Sie metastasieren

2019-02-08

Wenn metastasierendem Krebs-Zellen zu vermeiden, eine Gefahr, die Sie einfach selbst umprogrammieren. Rice University-Wissenschaftler damit beginnen, in den Griff zu bekommen, wie Sie überleben feindlichen Umgebungen.

Mitglieder von Rice Zentrum für Theoretische Biologische Physik (CTBP) und Krebs Stoffwechsel Forscher an der Baylor College of Medicine haben ein Grundgerüst, wie Krebs-Zellen-ob in Tumoren oder als einzelne Zellen — anpassen, wenn Ihre versuche zur Metastasierung blockiert sind, die durch Medikamente oder das Immunsystem des Körpers. Verständnis der Zellen Strategien könnte eines Tages helfen Wissenschaftlern, design Therapien, die halten Sie in Schach.

Ihr Modell zeigt den direkten Zusammenhang zwischen Genregulation und Stoffwechsel-pathways und wie Krebszellen nutzen, um die Anpassung an eine feindliche Umgebung, ein Prozess, bekannt als metabolische Plastizität.

Insbesondere das team um Physiker Herbert Levine und José Onuchic und Postdoc Dongya Jia schaute auf die oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) und die Glykolyse, metabolische Prozesse, die Zellen mit Energie und Chemische Bausteine, die Sie benötigen, sich zu vermehren.

Von diesem Modell, Sie detailliert zum ersten mal ein direkter Zusammenhang zwischen den Aktivitäten der beiden protein-Spieler, AMP-activated protein kinase (AMPK) und der Hypoxie-induzierbare Faktor-1 (HIF-1), der Regulatoren, der OXPHOS und die Glykolyse, bzw. mit den Aktivitäten der drei wichtigsten Stoffwechselwege: glucose-oxidation, Glykolyse und Fettsäure-oxidation.

Ihre theoretische Modell wurde experimentell unterstützt, die von Baylor-Krebs mitochondrialen Stoffwechsel Forscher unter der Leitung von Dr. Benny Abraham Kaipparettu.

Die neue Studie erscheint in den Verfahren der National Academy of Sciences.

„Viele der frühen Krebs-Papiere konzentrieren sich auf den Warburg-Effekt, wenn Krebszellen in Erster Linie nutzen die Glykolyse auch in Anwesenheit von Sauerstoff,“ Onuchic sagte. „Das ist wahr, aber es ist nicht, wie Krebszellen geben, auf anderen Mechanismen. Je aggressiver Sie werden, desto mehr werden Sie in der Lage, verwenden alle verfügbaren Wahl Energie zu gewinnen. Unser Modell zeigt, wie das möglich ist.“

„Erst vor kurzem haben die Menschen die Aufmerksamkeit auf OXPHOS,“ Jia Hinzugefügt. „Aber Sie nicht wirklich verstehen, wie Krebs-Zellen regulieren diese beiden metabolischen Phänotypen. Wir wollen wissen, wie Krebs-Zellen orchestrieren. Da gibt es eine umfangreiche cross-talk zwischen Genregulation und Stoffwechselwege, wir denken, es ist notwendig, um gleichzeitig zu betrachten, diese zwei verschiedenen Aspekte der Krebs-Metabolismus.“

Die Forscher sagten, dass Ihre Modell half dem team, Fokussierung auf kritische Prozesse, die traditionelle genome-scale metabolic models verpassen könnte. „Wir beginnen mit einfachen Modellen, bei denen wir herausfinden können, voll und ganz, was Los ist, und dann werden wir details hinzufügen, um das Gerüst, ohne das grundlegende Verständnis, wie das system funktioniert,“ Levine sagte.

Jia, einem mathematischen Modell, details Anschlüsse, die es ermöglichen, Krebszellen zu erlassen, drei stabile Stoffwechsel-Staaten. Ist ein glykolytischen Zustand, zeichnet sich durch eine hohe Aktivität von HIF-1 und hohe Aktivität der glykolytischen Weg. Der zweite ist ein OXPHOS-Zustand, zeichnet sich durch eine hohe Aktivität der AMPK und eine hohe Aktivität solcher OXPHOS Wege als glucose-oxidation und Fettsäure-oxidation.

Der Dritte ist ein hybrid-Stoffwechsel-Zustand zeichnet sich durch eine hohe Aktivität der AMPK und HIF-1 und der Glykolyse und OXPHOS Wege. Das Reis-Modell offenbart die Anwesenheit von HIF-1 und AMPK führen zu den hybrid-Staat, der schwierig ist für die aktuelle Krebs-Therapien zu behandeln.

Die Forscher fanden auch die hybrid-metabolischen Zustand kann gefördert werden durch die Stabilisierung von HIF-1 und die erhöhte Produktion von mitochondrialen reaktiven Sauerstoff-Spezies (ROS) in Krebs-Zellen relativ zu normalen Zellen. ROS sind chemisch aktive Moleküle, die wichtig sind, um zu signalisieren, aber in hohen Konzentrationen die Zellen schädigen können.

Kaipparettu das Baylor-team gesichert, die Theorie mit der gen-expression-Daten von Patientinnen mit Brustkrebs und metastasiertem triple-negativen Brustkrebs experimentellen Modellen. Experimentelle Beweise zeigten, dass die Unterdrückung glykolytische Aktivität in den Zellen aktiviert AMPK und verbesserte OXPHOS. Die Rückseite war auch wahr. Aber eine Kombination von Hemmstoffen, die angegriffen sowohl die Glykolyse und OXPHOS erfolgreich eliminiert die Zellen metabolische Plastizität.

„Wir versuchen, schieben Sie das Feld der metabolischen Modellierung hin zu mehr Flexibilität, so dass für die Entscheidungs-Prozesse, die wir sehen, in den Zellen“, Levine sagte. „Und hier sind wir-Kopplung Gene, die den Stoffwechsel in einer Weise, die eher Roman.

„Es ist noch eine begrenzte Sicht auf alle Stoffwechselwege“, sagte er. „Es gibt noch andere Möglichkeiten, die nicht in unser Modell. Wir müssen irgendwann sagen, eine komplette Geschichte wirklich zu wissen, was passiert.“