Seltene rezessive Mutationen gewaltsam zu öffnen neue Fenster auf Autismus: Umfassende Studie bietet bisher unbekannte Hinweise auf Autismus zugrunde liegenden Biologie

Seltene rezessive Mutationen gewaltsam zu öffnen neue Fenster auf Autismus: Umfassende Studie bietet bisher unbekannte Hinweise auf Autismus zugrunde liegenden Biologie

2019-06-24

Über die vergangenen zehn Jahre Autismus-Spektrum-Störungen verbunden worden, die auf Mutationen in verschiedenen Genen, die erklärt, bis zu 30 Prozent von allen Fällen auf dem Laufenden. Die meisten dieser Varianten sind de-novo-Mutationen, die nicht vererbt werden, beeinflussen nur eine Kopie eines Gens, und sind relativ leicht zu finden. Das Labor von Timothy Yu, MD, PhD, am Boston Children ‚ s Hospital wählte eine Straße weniger reiste, tracking seltene rezessive Mutationen in dem ein Kind erbt zwei „schlechte“ Kopien eines Gens.

Die Studie, an denen eine der größten Kohorten zu Datum, deutet darauf hin, dass rezessive Mutationen sind häufiger bei Autismus, als bisher angenommen. Die Ergebnisse, veröffentlicht 17. Juni in der Natur-Genetik, bieten eine wahrscheinliche Erklärung für die bis zu 5 Prozent aller Autismus-Fälle und bieten neue Anhaltspunkte für Autismus biologische Ursachen.

„Dies ist der tiefste Tauchgang noch in rezessiven Mutationen im Autismus-aber wir sind nicht fertig“, sagt Yu, der die Studie leitete mit dem ersten Autor Ryan Doan, PhD, Boston Kinder Abteilung von Genetik und von Genomics. „Diese Studie bietet einen Einblick in einen interessanten Teil des Puzzles, die wir noch zu montieren.“

Verdoppelung auf Doppel trifft

Rezessive Mutationen wurden mit Autismus in der Vergangenheit, meist in kleinen studienpopulationen in Bereichen, in denen Ehen zwischen verwandten sind weit verbreitet. Wenn die Eltern sind ziemlich eng verwandt, genetisch, Ihre Nachkommen ist die Wahrscheinlichkeit für eine „Doppel-Treffer“ von genetischen Varianten-meist harmlos, aber einige, die möglicherweise Krankheit verursachen.

Die neue Studie vertreten eine viel breitere Bevölkerung: 8,195 Personen, die in der internationalen Autismus-Sequencing Consortium, gegründet von Studie co-Autor Joseph Buxbaum, PhD, von der Icahn School of Medicine am Mount Sinai. Die Studie umfasste 2,343 betroffenen Menschen mit Autismus aus den USA, Großbritannien, zentral-Amerika, Deutschland, Schweden, dem Mittleren Osten und Finnland. Es untersucht whole-exom-Daten, Vergleich von DNA-Sequenzen für alle protein-kodierenden Gene in diesen Einzelpersonen mit Autismus, im Vergleich zu 5,852 unberührt kontrolliert.

Die Forscher schauten zuerst für „loss of function“ – oder „Knock-out“ Mutationen, die vollständig deaktiviert den gen, so dass die Proteine, die Sie normalerweise Kodieren, werden abgeschnitten und nicht-funktionale. „Das Konzept ist einfach, aber die Durchführung dauerte viel sorgfältiger arbeiten“, sagt Doan, wer war die Studie der erste Autor.

Das team identifiziert loss-of-function Mutationen, die sowohl selten (betrifft weniger als 1 Prozent der Kohorte) und biallelic (die beide Kopien des Gens) in 266 Menschen mit Autismus. Insgesamt, die Menschen mit Autismus waren 62 Prozent häufiger als die Kontrollgruppe zu haben, die Deaktivierung von Mutationen in beiden Kopien eines Gens.

Das team suchte auch nach biallelic missense-Mutationen, bei denen es um eine änderung einer einzelnen Aminosäure (ein „Rechtschreibfehler“). Missense-Mutationen sind häufiger als loss-of-function-Mutationen, und einige von Ihnen verursachen genauso viel Schaden. Biallelic missense-Mutationen wurden auch signifikant häufiger in der Autismus-Gruppe.

Biologische Hinweise

Nach Ausschluss genetischer Varianten, die wurden auch gefunden in der Kontrollgruppe und in eine separate große Kohorte von mehr als 60.000 Personen ohne Autismus, Doan, Yu und Kollegen waren mit der linken, 41 Gene, die bewusstlos wurden nur in den Einzelpersonen mit Autismus. Insgesamt haben die Forscher schätzen, dass diese Gene erklären, weitere 3 bis 5 Prozent aller Fälle von Autismus (2 Prozent von loss-of-function-Mutationen, und 1 bis 3 Prozent von missense-Mutationen).

Acht dieser bereits markiert, die in früheren Studien. Die restlichen 33 waren noch nie verknüpft mit Autismus vor, und mehrere haben die faszinierende Attribute, die rufen für eine genauere Untersuchung.

Ein gen, SLC1A1, zum Beispiel, hilft modulieren die Aktivität des Gehirns neurotransmitter Glutamat, und wurde im Zusammenhang mit einer metabolischen Störung assoziiert mit einer geistigen Behinderung und obsessive-compulsive disorder. Ein weiteres gen, das verloren in zwei Brüder, FEV, ist entscheidend für die Herstellung der Gehirn-Botenstoff serotonin, die weitere Unterstützung für die Idee, dass die Dysfunktion des serotonin-Signalisierung, ist zentral für Autismus.

Viele der Doppel-knockouts wurden nur bei einer einzelnen und bestätigt werden müssen, bei anderen Patienten, Yu Noten.

Männliche Anfälligkeit für Autismus bestätigt

Raten von Autismus bekannt ist höher bei Männern als bei Frauen, in einem etwa 4:1-Verhältnis. Doch frühere Studien, die meist auf der Suche bei de-novo-Mutationen haben herausgefunden, dass Jungen tendenziell mildere Mutationen und Mädchen neigen dazu, mehr schwere Mutationen, die einen scheinbaren Widerspruch.

„Eine Hypothese ist, dass das weibliche Gehirn ist irgendwie robuster-es hat mehr reserve und mehr resistent gegen Autismus, so dauert es ein größerer hit, Sie niederzureißen“, sagt Yu. „Wir haben gefragt, macht das gleiche Muster gilt auch für rezessive Mutationen? Und wir fanden, dass es nicht-Frauen hatten eine höhere rate von kompletten gen-knockout als Männer.“

In der Tat, eine überraschende 1 in 10 Frauen hatten ein biallelic gen-knockout verursacht entweder durch loss-of-function-Mutationen oder schwere missense-Mutationen. Und interessanterweise, ein junge mit Autismus verloren ein gen beteiligt östrogen-Signalisierung, was darauf hindeutet, dass etwas in der östrogen-Signalweg könnte ein Risikofaktor für Autismus.

Unterstützer der Studie sind die Nationalen Institute der Gesundheit, die Nancy Lurie Marks Klinische und Forschungs-Fellowship-Programm für Autismus, der National Institute of Mental Health (NCRR 1S10RR028832-01, RC2MH089952, RO1MH083565, R01MH113761), die Simons Foundation Autism Research Initiative (SFARI), das National Institute of Child Health and Human Development (U19HD077671, U24HD0938487), und dem Howard Hughes Medical Institute. Siehe das Papier für eine komplette Liste der Förderer und Autoren.