Wissenschaftler ‚reverse Engineering‘ Gehirn-Krebs-Zellen zu finden, neue Ziele für die Behandlung: Genome-wide CRISPR-Cas9-Bildschirme Schwachstellen aufzudecken in patient-derived Glioblastom-Stammzellen

Wissenschaftler ‚reverse Engineering‘ Gehirn-Krebs-Zellen zu finden, neue Ziele für die Behandlung: Genome-wide CRISPR-Cas9-Bildschirme Schwachstellen aufzudecken in patient-derived Glioblastom-Stammzellen

2019-04-16

Das Glioblastom ist eine der verheerendsten Formen von Krebs, mit wenigen vorhandenen Behandlungsmöglichkeiten. Es ist auch eine führende Ursache von Krebs-Todesfälle bei Kindern und Jungen Erwachsenen. Wissenschaftler haben ‚reverse engineered‘ Gehirn Krebs-Stammzellen-gen von gen, wobei mehrere potenzielle Ziele für diesen schwer behandelbaren Krebs.

Diese Arbeit ist eine Zusammenarbeit zwischen der Universität von Toronto, Hospital for Sick Children (SickKids) und der University of Calgary. Ergebnisse wurden heute veröffentlicht in der Zeitschrift Cell Reports, so dass dies die erste veröffentlichte Studie systematisch zu Profil, einer großen Tafel von patient-derived brain Tumor-Zellen haben Stammzell-Eigenschaften.

„Wir denken, dass, in einem großen experiment, wir entdeckten viele neue Ziele für das Glioblastom, von denen einige waren überraschend“, sagt Dr. Peter Dirks, co-principal investigator der Studie, Personal, Neurochirurg und Leitender Wissenschaftler bei SickKids. „Diese Glioblastom-Stammzellen sind auch resistent gegen die Behandlung, was ein Grund dafür ist, dass diese Tumore sind so schwer zu heilen. Wir brauchen neue Wege, Sie zu stören, diese Zellen spezifisch, wenn wir gehen, um den Menschen eine bessere chance zu überleben.“

Das Forschungsteam fand auch, dass Erwachsene Glioblastom-Zellen abhängig von der gleichen Gene, die wichtig sind für die Entwicklung des Gehirns in der kindheit und der frühen kindheit. „Das ist wirklich unterstreicht, wie viel Forschung getan werden muss, um zu verstehen, das sich entwickelnde menschliche Gehirn“, sagt Dirks, die, im Jahr 2003, war der erste zu entdecken, die Existenz von KrebsStammzellen in Tumoren im Gehirn.

CRISPR: EIN leistungsfähiges neues Werkzeug

Die Entstehung des CRISPR-Cas9-Technologie bietet einen leistungsfähigen neuen Weg, um Krebs-Biologie durch Genom-weite screens. Dr. Stéphane Angers, co-principal investigator der Studie und Professor an der Leslie Dan Faculty of Pharmacy, University of Toronto, ist spezialisiert in der Verwendung von CRISPR-Cas9 im Krebs. Unter 10 einzigartige patient-derived Glioblastom-stammzellkulturen werden von Dirks-Forschung-team, das ärgert lab verwendet CRISPR „cell fitness-Bildschirme“, um zu bestimmen, welche Gene in der Krebs-Stammzellen für die Zellen, um zu überleben und zu wachsen, daher wichtig für die Tumorprogression.

„Krebs-Stammzellen Kraftstoff das Wachstum von Tumoren und das Fortschreiten der Krankheit“, sagt Angers. „Um effektiv gegen diese Zellen, nachdem Sie einen umfassenden Blick auf die Gene Steuern das Wachstum der Programme ist entscheidend. Wenn Sie wissen, welche Gene sind notwendig für diese Zellen überleben und sich vermehren, können Sie sich dann Möglichkeiten zum Angriff oder block dieser Gene und stoppen das Tumorwachstum in Ihren tracks.“

Systematisch klopft jeder der 20.000 Gene, ein zu der Zeit, von jeder der 10 Proben von Patienten, die Angers-team fand mehrere genetische Schwachstellen und offenbart eine fülle von Daten, die weiter abgebaut werden, um mögliche Angriffspunkte für Glioblastom. „Dies ist eine der ersten Studien seiner Art, wo CRISPR-Bildschirme sind direkt in mehrere frisch isolierte Patienten parallel geschalteten Zellen. Diese Studie hat eine riesige Menge an neuen Informationen, dass die Forschung jetzt zu befragen, zu helfen, neue Behandlungsstrategien. „, sagt Angers.

Ein gen identifiziert in der Studie, bekannt als DOT1L, wurde festgestellt, notwendig zu sein für das Tumor-Persistenz in sieben der 10 Glioblastom-Patienten Tumor-Kulturen. In Zusammenarbeit mit Dr. Samuel Weiss an der Cumming School of Medicine, University of Calgary, das team präklinischen Modellen zu zeigen, die Wirksamkeit einer Droge, die derzeit zur Behandlung von Leukämie zu hemmen, die DOT1L-gen Produkt in Glioblastom-Stammzellen.

„Wir haben festgestellt, dass das blockieren dieses spezifischen proteins, das in dieser form von Gehirn-Krebs verringert Tumor-Wachstum und führte zu einer längeren überleben in der präklinischen Modell“, sagt Angers. „Das ist vielversprechend, weil es hat einen biologischen Prozess, der nicht vorher der Verdacht auf Verwicklung in glioblastoma, für die eine klein-Molekül Droge, die bereits existiert.“

Geht über ein „statisches Bild“ von Krebs

In den letzten Jahren viel Zeit, Aufwand und Finanzierung Dollar die ausgegeben wurden auf die genomische Sequenzierung von Krebs Tumoren. Während dies hat uns ein klareres Bild von den Hunderten von genetischen Mutationen vorhanden in Glioblastom-und andere Krebsarten, für Glioblastom-es hat nicht dazu geführt, dass ein erheblicher Behandlung Fortschritte, Angers, sagt.

„Dies zeigt, dass gerade das wissen über die genetischen Mutationen ist nicht genug“, sagt Graham MacLeod, ein post-doc-fellow des Angers lab und co-erste Autor der Studie. „Das ist ein statisches Bild von Krebs. Wir lernen, dass wir brauchen, um besser zu verstehen, die Blaupause, wie Krebs funktioniert und welche spezifischen Gene Kraftstoff Tumor-Wachstum, um es anzugreifen.“