Krebs Biologen Identifizierung neuer drug combo

Krebs Biologen Identifizierung neuer drug combo

2019-07-11

Wenn es darum geht, zu töten Krebszellen, zwei Medikamente sind oft besser als einer. Einige Wirkstoff-Kombinationen bieten einen one-two locher, die tötet die Zellen mehr effektiv, erfordert niedrigere Dosen von jeder Droge, und kann helfen, zu verhindern, dass Resistenzen.

MIT Biologen haben nun gefunden, dass durch die Kombination von zwei existierenden Klassen von Medikamenten, die beide Ziel-die Krebszellen „Fähigkeit, sich zu teilen, Sie können dramatisch steigern die Drogen“ töten macht. Diese Wirkstoffkombination scheint auch weitgehend ersparen normale Zellen, weil sich Krebszellen teilen sich anders als gesunde Zellen, sagen die Forscher. Sie hoffen, eine klinische Studie mit dieser Kombination begonnen werden kann, innerhalb eines Jahres oder zwei.

„Dies ist eine Kombination einer Klasse von Medikamenten, die eine Menge Leute sind bereits mit, mit einer anderen Art von Droge, die von mehreren Unternehmen entwickelt haben“, sagt Michael Yaffe, David H. Koch Professor der Wissenschaft und der Direktor des MIT Center for Präzisions-Krebsmedizin. „Ich denke, dies eröffnet die Möglichkeit der schnellen übersetzung dieser Erkenntnisse in die Patienten.“

Die Entdeckung wurde aktiviert, indem eine neue software-Programm entwickelten die Forscher, die ergab, dass eine der Drogen hatte ein bisher unbekannter Mechanismus der Aktion, die stark verbessert die Wirkung der anderen Drogen.

Yaffe, der auch Mitglied des Koch Institute for Integrative Cancer Research, ist der leitende Autor der Studie, die erscheint im Juli 10 Ausgabe von Cell Systems. – Koch-Institut-Forscher Jesse Patterson und Brian Joughin sind die ersten Autoren des Papiers.

Unerwartete Synergien

Yaffe ‚ s lab hat ein langjähriges Interesse in der Analyse der zellulären Signalwege, die aktiv sind, in Krebs Zellen, zu finden, wie diese Wege gemeinsam in signaling networks zu erstellen, Krankheit-spezifische Schwachstellen auf, die gezielt mit mehreren Medikamenten. Als die Forscher begannen, diese Studie, Sie waren auf der Suche für ein Medikament, würde Sie verstärken die Effekte, die eine Art von Droge, bekannt als ein PLK1-inhibitor. Mehrere PLK1-Inhibitoren, die stören die Zellteilung, entwickelt worden, und einige sind jetzt in phase 2 der klinischen Studien.

Basierend auf Ihrer bisherigen Arbeit, die Forscher wussten, dass PLK1-Inhibitoren produzieren auch eine Art von DNA-und protein-Schaden, bekannt als oxidation. Sie stellten die Hypothese auf, dass die Paarung PLK1-Inhibitoren mit einem Medikament, das verhindert, dass Zellen aus der Reparatur oxidativer Schaden könnte Sie noch besser funktionieren.

Zu erkunden, die Möglichkeit, testeten die Forscher eine PLK1-inhibitor zusammen mit einem Medikament namens TH588, die blockiert, MTH1, ein Enzym, das hilft den Zellen, dem oxidativen Schäden. Diese Kombination funktionierte sehr gut gegen viele Arten von menschlichen Krebszellen. In einigen Fällen konnten die Forscher verwenden ein Zehntel der ursprünglichen Dosen jedes Medikament, gegeben, und um die gleiche rate der Zelle Tod entweder Medikament gegeben, auf Ihre eigenen.

„Es ist wirklich Auffällig“, sagt Joughin. „Es ist mehr Synergie als Sie sehen im Allgemeinen aus einer Rational gestalteten Kombination.“

Aber Sie erkannte bald, dass diese Synergie nichts zu tun hatte, die mit oxidativem Schaden. Wenn die Forscher behandelten die Krebszellen fehlt das gen für MTH1, die Sie dachte, war TH588 Ziel, Sie fanden, dass die Kombination von Medikamenten noch getötet Krebszellen auf dem gleichen hohen Preisen.

„Dann waren wir wirklich stecken, denn wir hatten eine gute Kombination, aber wir wussten nicht, warum es geklappt hat“, sagt Yaffe.

Um das Rätsel zu lösen, entwickelten Sie ein neues software-Programm, das Ihnen erlaubt, zu identifizieren, die die zelluläre Netzwerke am stärksten von den Drogen. Die Forscher testeten das Medikament Kombination, die in 29 verschiedenen Arten von menschlichen Krebszellen, die dann gefüttert werden, dass die Daten in die software, die die Ergebnisse im Vergleich zur Genexpression der Daten für die Zelllinien. Dieses erlaubt Ihnen, zu entdecken, die Muster der gen-expression verknüpft wurden, mit höheren oder niedrigeren Ebenen von Synergien zwischen den beiden Drogen.

Diese Analyse schlug vor, dass beide Medikamente wurden Ausrichtung der mitotischen Spindel, eine Struktur, die Formen, wenn die Chromosomen richten sich in der Mitte einer Zelle, wie es bereitet, zu teilen. Experimente im Labor bestätigt, dass dies richtig war. Den Forschern war bereits bekannt, dass die PLK1-Inhibitoren Ziel der mitotischen Spindel, aber Sie waren überrascht zu sehen, dass TH588 betroffenen die gleiche Struktur.

„Diese Kombination, die wir fanden, war sehr nonobvious,“, sagt Yaffe. „Ich hätte es nie gegeben, zwei Medikamente, die sowohl zielgerichtet als auch der gleiche Prozess, und erwarten, etwas besser als nur additive Effekte.“

„Dieses ist ein aufregendes Papier aus zwei Gründen“, sagt David Pellman, stellvertretender Direktor für grundlegende Wissenschaften am Dana-Farber/Harvard Cancer Center, wer war in der Studie nicht beteiligt. „Erstens, Yaffe und Kollegen ein wichtiger Fortschritt für das rationale design von drug-Therapie-Kombinationen. Zweitens, wenn Sie wie die wissenschaftlichen Geheimnisse, dies ist ein fesselndes Beispiel für molekulare Detektivarbeit. Eine Droge, von der man dachte, zu handeln in einer Weise entlarvt, die Arbeit durch einen ganz anderen Mechanismus.“

Die Unterbrechung der Mitose

Die Forscher fanden, dass, während beide von den Drogen, die Sie getestet stören die Mitose, Sie scheinen zu tun so in unterschiedlicher Weise. TH588 bindet an Mikrotubuli bilden die mitotische Spindel, und verlangsamt Ihre Montage. Viele ähnliche Mikrotubuli-Inhibitoren werden bereits klinisch eingesetzt zur Behandlung von Krebs. Die Forscher zeigten, dass einige dieser Mikrotubuli-Inhibitoren, die auch Synergie mit PLK1-Inhibitoren, und Sie glauben, diese würde wahrscheinlich werden besser verfügbar für den schnellen Einsatz bei Patienten als TH588, die Droge, die Sie ursprünglich getestet.

Während die PLK1-protein ist involviert in mehrere Aspekte der Zellteilung und die Spindel-Bildung, es ist nicht genau bekannt, wie PLK1-Inhibitoren interferieren mit der mitotischen Spindel zur Herstellung dieser Synergie. Yaffe, sagte er vermutet, dass Sie möglicherweise blockiert ein motor-protein, die notwendig ist, um Chromosomen zu Reisen entlang der Spindel.

Ein potentieller Vorteil dieser Kombination von Medikamenten, die die Synergie-Effekte werden gezielt an Krebs Zellteilung und nicht die normale Zellteilung. Die Forscher glauben, dies könnte sein, weil Krebs-Zellen sind gezwungen, verlassen sich auf alternative Strategien für die Zellteilung, da Sie oft zu viele oder zu wenige Chromosomen, ein Zustand bekannt als Aneuploidie.

„Auf der Grundlage der Arbeit, die wir getan haben, schlagen wir vor, dass dieses Medikament Kombination, die Ziele etwas grundsätzlich anderes über die Art, wie Krebszellen teilen sich, wie veränderte Zellteilung checkpoints, Chromosomen-Anzahl und-Struktur, oder andere strukturelle Unterschiede in den Krebszellen,“ Patterson sagt.