Potentielle Angriffspunkte für ALS und FTD identifiziert werden, zwei Studien

Potentielle Angriffspunkte für ALS und FTD identifiziert werden, zwei Studien

2019-05-15

Ein paar kollaborative Studien der Leitung von Fen-Biao Gao, Ph. D., wurden zwei Angriffspunkte für Medikamente für die Krankheiten, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und der frontotemporalen Demenz (FTD). Die Studien, die in Nature Neuroscience und PNAS, bieten eine neue Ebene der detail darüber, wie hexanucleotide repeat-Expansionen im C9ORF72 – gen die häufigste genetische mutation verantwortlich für die ALS und die FTD, bewirkt, dass neuron-Zelltod. Der Nature Neuroscience Studie beschreibt auch eine neue Maus-Modell, dass mehr eng imitiert die allmähliche Ansammlung von Toxinen in Patienten mit den Krankheiten.

„Das Verständnis, wie diese Mutationen führen zu motor neuron Schäden ist wichtig für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze“, so Dr. Gao, der Gouverneur Paul Cellucci Stuhl in der Neurowissenschaftlichen Forschung und professor für Neurologie. „Wir wissen, dass diese mutation kann diese Krankheiten verursachen. Diese Studien zeigen, dass sowohl die mitochondriale Funktion und DNA-Reparatur-Signalwege gestört sind, wenn das mutierte gen ist in Zellen. Das macht Sie potenziell druggable Ziele.“

In ALS eine progressive, neurodegenerative Erkrankung, die sich auf die Motoneuronen, im zentralen Nervensystem, das C9ORF72 – gen entfallen 40 Prozent des vererbten Formen der Erkrankung und 6% der sporadischen Fälle. Wie motorischen Neuronen sterben, wird die Fähigkeit des Gehirns, um Signale zu den Muskeln beeinträchtigt ist. Dies führt zum Verlust der Freiwilligen Muskelbewegungen, Lähmungen und schließlich Tod durch Atemstillstand.

Ähnlich, FTD, die ursprünglich genannte Pick-Krankheit ist eine der häufigsten form von early-onset-Demenz, an zweiter Stelle nach der Alzheimer-Krankheit. FTD ist, die durch den Verlust von Neuronen im frontal-oder Temporallappen.

Fortschritte wurden bei der Identifizierung von genetischen Mutationen, die zu ALS und FTD, aber wie sich diese Veränderungen auf den Neuronen und verursachen Toxizität ist noch immer schlecht verstanden. Patienten mit der C9ORF72 – mutation haben einen ungewöhnlich langen GGGGCC repeat-expansion im gen. Diese Erweiterung ist verantwortlich für die Produktion von mehreren unbeabsichtigten Proteine, die sogenannten Dipeptid-repeat (DPR), Proteine, die nicht normalerweise gefunden in gesunden Menschen—das sind in der Tat giftig für Neuronen, nach Gao und Kollegen.

DNA-Reparatur-Signalweg

In der PNAS – Studie, Gao und sein team fanden, dass die Anwesenheit von DPR Proteine unterbricht die DNA-Reparatur von Maschinen in Neuronen, was zu der Aktivierung des programmierten Zelltods. Es stellt sich heraus, dass Fruchtfliegen, die mit der bestimmten DPR-protein, bekannt als poly(GR) produzieren zu viel von einem protein namens Ku80. Eine wichtige Komponente der DNA-Reparatur von Maschinen, Ku80 ist eines der ersten Proteine zu binden, um einen gebrochenen DNA-Strang. Dann spannt die gesamte Reparatur von Maschinen benötigt, um fix die Pause und bringen Sie die beiden Stränge.

„Wir waren überrascht über diese Ergebnisse,“ sagte Gao. „Normalerweise Ku80 ist eine gute gen. Zellen nutzen es zu beheben DNA-Brüche. Wir waren verblüfft, wie ein knock-down von einem guten gene retten würde neurodegeneration in diesen Fliegen.“

Gao glaubt, dass giftige Niveaus des DPR Proteine zu erhöhen, sendet dies ein signal, dass die Zelle beschädigt ist und die DNA-Reparatur nötig ist. Als Ergebnis, die Zelle produziert mehr Ku80. Wie das mutierte protein weiterhin den Aufbau der Zelle, wird mehr und mehr Ku80 produziert wird in der Antwort. Schließlich die Zelle, denken, der Schaden ist irreparabel, leitet den programmierten Zelltod und stirbt.

„Es ist wie Entzündungen und Bakterien,“ sagte Gao. „Entzündung ist gut, weil es sagt, das Immunsystem zu wecken und den Kampf gegen eine Infektion, aber zu viel Entzündung kann eine negative Reaktion. Die Zelle sendet das signal, dass es beschädigt ist, alle die Zeit und es hält, Herstellung von Ku80 führt es zur übersteuerung kommt der downstream-Signale, wie beispielsweise P53. Schließlich stirbt die Zelle.“

Eine Verringerung der Menge des Ku80 Umgekehrt retinale neurodegeneration in Drosophila melanogaster. Es ist auch reduziert den Zelltod-Signale des Patienten aus Stammzellen abgeleiteten motorneuronen.

„Dies ist potenziell ein großes Ziel für Drogen,“ sagte Gao. „Relativ gesehen, knockdowns sind leichter zu treffen. Da wir wissen, dauert es Jahre, die für diese Toxizität zu bauen, wenn wir in der Lage sind, zu starten, die Lieferung früh genug, kann es möglich sein Temperament dieses falsche signal in die Zelle, so dass es nicht so viel erzeugen, Ku80. Dies könnte potenziell bewahren motor neuron-Funktion.“

Die Funktion der Mitochondrien

Um besser zu verstehen, ALS/FTD krankheitsmechanismen, Gao und Kollegen entwickelten ein neues Mausmodell, in dem DPR-Proteine allmählich sammeln sich im Gehirn der Maus Neuronen. Diese DPR-Proteine sind ein Produkt der C9ORF72 – mutation und die Quelle der Toxizität. In menschlichen Neuronen, Sie langsam mit der Zeit aufbauen. Es dauert Jahre der Exposition und Akkumulation, bevor die Neuronen sterben. Es ist nur später im Leben, dass ALS und FTD-Patienten beginnen, zeigt Symptome. Diese Arbeit ist beschrieben in Nature Neuroscience.

„Dies ist ein viel realistischeres Modell für das, was wir vermuten, geschieht in menschlichen Neuronen mit der C9ORF72 – mutation,“ sagte Gao. „Es dauert Jahre, der Aufbau und der stress für die Toxizität auf die Zellen zu töten.“

Zellen mit der C9ORF72 – mutation machen viele Arten von DPR-Proteine. Gao entwickelten ein Mausmodell, das speziell für die DPR-protein, poly(GR). Die poly(GR) nach und nach sammelt sich in der kortikalen exzitatorischen Neuronen der Maus. Mit diesem Modell, Auszubildende in der Gao-Labor gefunden, dass die toxische polyGR protein bindet an die ATP5A1 Komponente des mitochondrialen Komplex.

Mitochondrien sind Strukturen innerhalb der Zellen, wandeln Energie aus Nahrung in eine form, die Zellen verwenden können. Jede Zelle enthält Hunderte bis Tausende von Mitochondrien, die sich im Zytoplasma, umgibt den Kern. Die Mitochondrien nehmen Sauerstoff und einfache Zucker und erstellen von Adenosin-Triphosphat (ATP), die Zelle die wichtigste Energiequelle.

Die ATP5A1 protein ist entscheidend für die Produktion von ATP. Wenn der mutant polyGR protein bindet an die ATP5A1 vermindert. Gao glaubt, dass der Rückgang der verfügbaren Energie-Leistung für die Zelle führt zu frühen zellulären Mängel und eventuelle neuronale Zelltod.

„Es ist möglich, dass ein Medikament, das zur Steigerung der mitochondrialen Funktion, in der Lage sein könnte, um offset einige der negativen Wirkungen von polyGR protein und Rettung einige neuronale Funktion,“ sagte Gao. „Eine andere Strategie könnte sein, die steigern die ATP-Produktion, also die Zelle genug Energie hat, seine Funktionen zu erfüllen.“