Experte beschreibt RNA, die Rolle in der Diagnose von seltenen Krankheiten

Experte beschreibt RNA, die Rolle in der Diagnose von seltenen Krankheiten

2019-06-20

Eine individuelle genetische make-up, oder Genom -, offenbaren kann wichtige und intime details seiner oder Ihrer Biologie. Jetzt sind die Wissenschaftler zeigen, dass RNA, die weniger bekannten molekularen cousin von DNA, ist mächtig in seinem eigenen Recht und können einen Einblick in die seltenen Erkrankungen des Menschen, die DNA nicht. Stephen Montgomery, Ph. D., außerordentlicher professor der Pathologie und der Genetik an der School of Medicine, ist unter den Wissenschaftlern die Nutzung RNA zu identifizieren, die Ursache von seltenen Krankheiten, die nicht die mainstream-Medizin.

In einer Studie veröffentlicht 3. Juni in der Natur-Medizin, Montgomery und seine Kollegen beschreiben, wie die RNA-Sequenzierung, oder transcriptomics, hilft festzunageln die genetischen Wurzeln seltener Krankheiten. Während die DNA-Sequenzierung des Genoms kann zeigen bestimmte Mutationen oder gen-Anomalien von Geburt an präsent, RNA-transkriptome zeigen, was passiert, wenn diese Gene aktiviert oder exprimiert, als auch, wie unsere Umwelt beeinflussen können die Aktivierung und die Höhe der expression unserer Gene.

Science writer Hanae Armitage Sprach mit Montgomery über seine Arbeit in transcriptomics, seine Rolle in der Diagnose von Krankheiten und einige der seltenen Krankheiten, die er und sein team waren in der Lage zu identifizieren, Erkenntnisse von RNA.

1. Was ist transcriptomics?

Montgomery: Wir sind uns wohl alle bewusst, dass die DNA macht unserer Gene. Aber für diese Gene tatsächlich eine Wirkung haben, Ihren genetischen code verwendet wird, um Moleküle, die nützlich sind, in den Körper, wie Proteine. Während dieses Prozesses, gibt es eine Zwischenstufe, wo die DNA ein gen ausgedrückt wird, und es bekommt verwandelt sich in Moleküle, sogenannte boten-RNA. Diese mRNA hinweisen, die uns in die Gene aktiv sind, in einem Individuum. Gesammelt als ganzes, diese mRNA-Moleküle bilden das Transkriptom. Es erlaubt uns die Untersuchung der Aktivität aller Gene in einer bestimmten Zelle oder in einem bestimmten biologischen Zustand. Wir können, zum Beispiel, verwenden Sie eine Probe von einer Person Blut zu bestimmen, welche Gene aktiv sind, zu jeder Zeit, wie wenn er oder Sie erlebt eine seltsame medizinische symptom. Aber im Gegensatz zu DNA, die mehr wie ein statischer bauplan eine person, die Biologie, die mRNA ist dynamisch. Je nachdem, was Menschen tun—Rauchen, Essen fetthaltige Lebensmittel, laufen, was auch immer—es kann sich ändern, wie Gene ausgedrückt werden, und wir können diesen Ausdruck Muster zu entziffern, alle Arten von verschiedenen gesundheitlichen Risiken oder Expositionen.

2. Wie verwenden Sie transcriptomics in null auf die Ursache schwer zu diagnostizieren Krankheiten?

Montgomery: bei der Genom-Sequenzierung, die wir identifizieren können Schluckauf in der DNA, wie Mutationen, die mehr allgemein bekannt als gen-Varianten. Aber wir alle haben eine Vielzahl von diesen gen-Varianten, und nicht alle von Ihnen schlecht sind; einige haben keine Wirkung. Mit der Transkriptom-Sequenzierung, sind wir in der Lage, um zu sehen, wenn die Gene, die Varianten und alle, funktionieren normal. Manchmal ist ein gen, das gut aussieht auf der Ebene Ihrer DNA ist tatsächlich defekt ist, produziert zu viel oder zu wenig protein, zum Beispiel. Und wir erkennen dies aus der Transkriptom.

So bei der Beurteilung eines Patienten ist Transkriptom -, die zwei Dinge, die wir uns konzentriert haben, wurden der Ebene der Genexpression und wie dieses Niveau im Vergleich zu Spiegel bei gesunden Individuen, als auch so genannte Spleißen, die ist, wie die Abschrift—der raw-Sequenz der RNA nach der Transkription—ist genäht zusammen, um die richtige Sequenz der mRNA.

3. Können Sie mir ein Beispiel von einem Fall, wo transcriptomics geholfen, identifizieren Sie die Ursache für eine seltene Krankheit?

Montgomery: Wir hatten eine Hündin, die hatte Probleme mit der normalen Entwicklung. Nach der Entwicklung in der Regel, bis Sie 18 Monate, Sie hat begonnen, die Probleme mit der Kopfkontrolle und Rede; mit 21 Monaten hat Sie begonnen, Tremor; und 22 Monate, Anfälle. Also wir haben die DNA-Sequenzierung und wir fanden über 110 verschiedene Gene, die hätten das problem verursacht. Aber durch hinzufügen von Informationen aus Ihrem Transkriptom, wir waren schließlich in der Lage, nach Hause in einem bestimmten gen, weil wir sahen, eine bestimmte Anomalie in der mRNA. Die Anomalie fanden wir wider wissen aus der Literatur über aberrante mRNA-Muster kann dazu führen, dass ähnliche Symptome wie Ihr. Also mit dem Transkriptom erlaubt uns, um einzugrenzen, eine sehr große Anzahl von Kandidatengenen, um eine, die gab uns einige echte Traktion auf diesem Fall. Unsere Hoffnung ist, dass wir in der Zukunft in der Lage sein, diese Informationen in der Entwicklung neuer Ansätze für die gen-Therapie als diesem Bereich weiter voranzutreiben.

4. Wie oft haben seltene Krankheit diagnostiziert profitieren von Transkriptom-Daten?

Montgomery: Mit Genom-Sequenzierung, finden wir vielversprechende gen-Kandidaten für die Leute, die kommen mit einer nicht diagnostizierten seltenen Krankheiten 30% bis 50% der Zeit. Danach gibt es ein Diagnose-Labyrinth, verschiedene Dinge, dass eine Person vielleicht zu Unterziehen, um herauszufinden, was passiert ist. Es könnte eine ökologische Faktor bei spielen, die Auswirkungen auf Ihre Krankheit. Oder vielleicht sind es mehrere Gene, die in Ihrer Krankheit. Diese Individuen sind konfrontiert mit der Suche nach dem nächsten Schritt der Krankheit interpretation. So werden in dieser Studie fragten wir, „Wenn wir Transkriptom-Sequenzierung angewendet, die über ein wirklich breites Spektrum von Erkrankungen, wie vielen Menschen konnten wir helfen, eine Diagnose oder mehr spezifische Informationen über die Ursache Ihrer Erkrankung?“ Wir haben festgestellt, dass für eine zusätzliche 8 Prozent der Patienten, die wir finden konnten, die Ursache Ihrer Krankheit, und für weitere 17 Prozent waren wir in der Lage zu verengen die Kandidaten-Gene zu verstehen, was hinter Ihrer Krankheit. Also insgesamt, es ist etwa ein Viertel der Fälle, die wir bekommen verbesserte Traktion auf, in Bezug auf die immer näher zu einer Diagnose. Wir denken, dies ist nur die untere Grenze auf, was möglich ist.

5. Wie sehen Sie dieses Vorgehen mit der Anpassung in der Gesundheitsversorgung?

Montgomery: die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in diesem Feld sind wirklich zu versuchen, zu überlegen, wie können wir erstellen und verwenden Technologien, die den größtmöglichen menschlichen Einfluss und sind nicht nur für ein paar ausgewählte Einzelpersonen. Es ist wahr, dass einige sequencing-Technologie ist noch sehr teuer, aber wir haben gesehen, dramatische Einbrüche in die Kosten der Genom-Sequenzierung in den letzten 20 Jahren, besonders im letzten Jahrzehnt. Und individuelle transkriptoms sequenziert jetzt in der Größenordnung von ein paar hundert Dollar. Meine Erwartung ist, dass diese Ansätze weiter zu bekommen, billiger und leichter zugänglich, insbesondere als Forscher und ärzte weiterhin zu zeigen, den Wert und nutzen dieser Ansätze in die Klinik.