Forscher veröffentlichen präklinische Daten auf die neue Kombination von Medikamenten zur Behandlung von Neuroblastom

Forscher veröffentlichen präklinische Daten auf die neue Kombination von Medikamenten zur Behandlung von Neuroblastom

2019-11-08

Das Neuroblastom ist der häufigste Krebs außerhalb des Gehirns bei Säuglingen und Kleinkindern, und oft nicht reagieren auf die Therapie. Obwohl es scheinen kann, in mehreren Bereichen des Körpers, Häufig entwickelt sich als solider tumor am häufigsten finden Sie sich in oder angrenzend an die Nebennieren, die sitzen oben auf den Nieren.

Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom in der Regel intensiv-Behandlungen können umfassen Chirurgie, Strahlentherapie, Chemotherapie und myeloablative Chemotherapie, die Chemotherapie, gefolgt von einer Knochenmark-oder Stammzelltransplantation. Unabhängig davon, welche Behandlung verwendet wird, ist die fünf-Jahres-überlebensrate für diese Jungen Patienten ist ungefähr 50%, und 50%-60% erleben einen Rückfall.

Zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse für Neuroblastom-Patienten, C. Patrick Reynolds, M. D., Ph. D., Direktor des Texas Tech University Health Sciences Center (TTUHSC) Schule der Medizin-Krebs-Mitte und ein team von Kollegen hat vor kurzem eine Studie die Verwendung von fenretinide, einem von mehreren Derivaten von vitamin A, bekannt als Retinoide, zu steigern, die Auswirkungen der venetoclax, ein inhibitor, ein protein namens BCL-2, die hilft, Neuroblastom-Zellen überleben und zu wachsen.

Reynolds‘ team Kollegen TTUHSC Cancer Center Ermittler Thinh H. Nguyen, Balakrishna Koneru, Sung-Jen Wei, Ph. D., Wan Hsi Chen, Monish Ram Makena, Ph. D., Eduardo Urias und Min H. Kang, Pharm.D; Molecular Cancer Therapeutics veröffentlicht Ihre Studie „Fenretinide über NOXA-Induktion, die verstärkte Aktivität der BCL-2-inhibitor venetoclax in hoher BCL-2-exprimierende Neuroblastom präklinischen Modellen“ im September.

Fenretinide wurde ursprünglich entwickelt, vor Jahren, in einer Anstrengung, um zu verhindern, dass Brustkrebs. Reynolds sagte, dass er mit dem Studium begann, denn er hatte gesehen, vitamin-A-Derivate produzieren große überlebens-Verbesserung in Neuroblastom bei einem großen nationalen klinischen Studie-er führte zuvor.

„In der Untersuchung dieses Medikament, fanden wir eines der wichtigsten Probleme war, dass, im Gegensatz zu anderen vitamin-A-Derivate, die die Krebs-Zellen einfach aufhören zu wachsen und reifer geworden, fenretinide gearbeitet, durch verschiedene Mechanismen getötet und die Zellen.“

Eines der Probleme, Reynolds sagte, war, dass die Droge-Formulierung. Zu der Zeit, es war eine mündliche Kapsel, die war nicht zu erreichen die Art der Ebenen, die würde wirklich töten die Zellen in den Patienten. In Zusammenarbeit mit dem Nationalen Krebs-Institut, Reynolds und Kollegen TTUHSC Cancer Center investigator Barry Maurer, M. D., Ph. D., entwickelt zwei neue fenretinide Formulierungen, eine orale Formulierung, und die andere eine intravenöse Formulierung.

„Diese Formulierungen hatte beträchtliche Aktivität in neuroblastomzellen, ein sehr bösartiger Krebs,“ Reynolds sagte. „Es ist oft schwierig, die Patienten haben keine Antwort, wenn Sie entwickeln ein Rezidiv, und die Tatsache, dass wir bekommen konnten mehrere vollständige Antworten zu fenretinide allein war sehr ermutigend, obwohl das, was wir wollten, war ein Medikament Kombination, die war sehr gut verträglich.“

Reynolds begann mit einem Medikament, entwickelt von AbbVie genannt venetoclax sehr früh in seinen Anfängen. Die drug-target protein-Molekülen, den sogenannten BCL-2, eine von mehreren anti-Todes-Moleküle vorhanden sind, die in unseren Zellen. BCL-2 wird verwendet für verschiedene Funktionen in normalen Zellen, aber Krebszellen verwenden, das protein zu helfen, den Krebs besiegen Therapie. Einige dieser Krebszellen, darunter mehrere Arten von Neuroblastom, eine Tendenz haben, zeigen eine überexpression von BCL-2, um zu überleben und zu wachsen.

„Die Idee ist, zu hemmen und die Moleküle, die die Niederlage der Chemotherapie mit der venetoclax, weil es speziell auf die BCL-2-Moleküle,“ Reynolds sagte. „Die Droge tatsächlich arbeitete gegen Lymphome bei Erwachsenen und registriert wurde und für die Verwendung genehmigt durch die FDA.“

Die Reynolds-lab hatten zuvor mit Medikamente von AbbVie, dass die gezielte mehreren BCL-2-Familien, aber venetoclax gezielte, sehr spezifische BCL-2-Moleküle, ohne die einige der toxizitäten, die oft bei Patienten auftreten.

„Eines der Ziele dieser Studie war es herauszufinden, ob venetoclax, die jetzt in der routine verwenden Sie für eine Art von Leukämie und Lymphom, Verbesserung der fenretinide, wie wir vorher gesehen haben mit Arzneimittel,“ Reynolds sagte. „Und in der Tat, das war der Fall.“

Nguyen, M. D./Ph. D. student, der die Studie führen Autor, durchgeführt, zusätzliche arbeiten in Zellkulturen gezeigt, dass die fenretinide-venetoclax Kombination war sehr effektiv gegen die Neuroblastom-Zellen.

Verwendung von xenografts, die Krebszellen aus den Menschen gewachsen und in Mäusen, Nguyen sah, dass fenretinide führt zu einer erheblichen Zahl von instabilen Molekülen, die Sauerstoff enthalten und einfach reagieren und mit anderen Zellen-Moleküle. Dieser Prozess, bekannt als reaktive Sauerstoff-Spezies, ist eine Weise, durch die fenretinide tötet Krebs-Zellen.

Allerdings ist diese Reaktion auch hochreguliert werden, oder eingeschaltet, ein paar von Transkriptionsfaktoren, die Proteinen helfen, sich zu schalten oder schalten Sie bestimmte Gene durch die Bindung an nahe gelegenen DNA. In diesem Fall wird die Transkription Faktoren waren die Erhöhung der Menge von NOXA. NOXA Blöcke MCL-1, ein protein, das ersetzen kann, BCL-2 und helfen, Krebszellen zu überleben. So, NOXA ist ein protein, das überwindet einen zentralen Mechanismus der Resistenz gegen venetoclax, Krebs zu verursachen Zelltod.

„Was passiert ist, wir nehmen aus der BCL-2 in der Zelle mit venetoclax, aber die Zelle wehrt sich durch upregulating MCL-1,“ Reynolds sagte. „Dann wird die fenretinide kommt und löst die hochregulierung von NOXA, was wiederum aus der MCL-1. Das ist, warum die Kombination dieser Medikamente war so tödlich für die Krebszellen und nicht sehr giftig für normale Zellen.“

Eines der Hindernisse bei dem Versuch, um Krebs-Therapie zu arbeiten, vor allem mit gezielten Mitteln wie fenretinide und venetoclax, ist die Identifizierung von Patienten, die wahrscheinlich sind, zu reagieren positiv auf die Behandlung. Um dies zu tun, Forscher suchen nach Biomarkern, das sind einzigartige Eigenschaften, die verwendet werden können, zu identifizieren, Krebserkrankungen, sind wahrscheinlich eine Reaktion auf eine bestimmte Art von Behandlung. Reynolds sagte Nguyen war in der Lage zu zeigen, dass eine hohe expression von BCL-2 ist ein biomarker identifiziert Neuroblastom-Patienten, reagieren sehr gut auf die fenretinide-venetoclax Kombination.