Neue Zelle Modell der häufigsten form der Alzheimer-Punkte zu molekularen Ursachen, drug-target

Neue Zelle Modell der häufigsten form der Alzheimer-Punkte zu molekularen Ursachen, drug-target

2019-01-29

Harvard Medical School Genetiker haben ein neues Modell-in-a-dish-der sporadischen Alzheimer-Krankheit, die Konten für mehr als 90 Prozent der Alzheimer-Fälle und neigt zu streiken, die Leute ohne eine Familiengeschichte der Krankheit.

Das Modell ist das erste mal, Forscher haben festgestellt, dass die gleichen molekularen Anomalien in mehreren sporadischen Alzheimer-Linien.

Die Leistung, berichtet online-Jan. 29 in der Zelle Berichten, entfernt ein großes Hindernis für die Wissenschaftler der Suche nach der Ermittlung der Ursachen der sporadischen Alzheimer-Krankheit und der Suche nach Medikamenten, die möglicherweise verhindern oder rückgängig zu dessen verheerende neurodegenerative Effekte.

Die Arbeit bietet auch Einblicke in die frühen molekularen Veränderungen, die möglicherweise führen zu Alzheimer und weist auf eine mögliche Behandlung Ziel.

Alzheimer-Krankheit wirkt sich eine geschätzte 5,7 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten. Bis jetzt, die meisten „Alzheimer in einer Schale“ – Modelle abgeleitet worden von familiärer Alzheimer-Krankheit, eine seltene form der Krankheit, die läuft in den Familien, verursacht durch dominante genetische Mutationen und manifestiert sich oft vor dem Alter von 65 Jahren.

Durch Kontrast, die sporadische form ist vermutlich ergeben sich aus einer Reihe von genetischen und umweltbedingten Risikofaktoren, die noch nicht vollständig verstanden.

Das neue Modell „ist eine interessante in-vitro-system, das gefehlt hat aus dem Feld“, sagte senior Studie Autor Bruce Yankner, professor von Genetik in der Blavatnik-Institut an der HMS, die in den 1990er Jahren, führte das team, dass zuerst zeigten die toxischen Wirkungen von beta-amyloid, das Markenzeichen der Alzheimer-Krankheit.

Mit Ihrem neuen Modell, Yankner und Kollegen identifizierten änderungen in neuronalen Stammzellen während der frühen Entwicklung—einschließlich der beschleunigten Differenzierung und Anomalien in ein protein, geglaubt, um Schutz gegen den altersbedingten kognitiven Abbau—, erhöhen die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von Alzheimer im späteren Leben.

„Es ist spannend zu entdecken, einen gemeinsamen Phänotyp“, sagt Yankner. „Das war unerwartet.“

Dramatische Divergenz

Yankner und Kollegen begann durch den Erhalt von Haut-Zellen von fünf Menschen mit einer sporadischen Alzheimer und sechs gesunden Menschen gleichen Alters. Sie besann sich diese adulten Zellen in einen früheren, undifferenzierten Zustand. Solche induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen), können Anlass geben zu vielen anderen Zelltypen.

Auf den ersten, die Alzheimer-abgeleitete Zellen und den Kontrollen sah nicht zu unterscheiden. Aber wenn das team überredet, Sie zu Reifen in neural progenitor—Stammzellen, die Anlass zu den meisten Zelltypen im Gehirn—dramatische Unterschiede entstanden.

DNA-Analysen ergaben, dass die Alzheimer-Zellen hatte eine ungewöhnlich hohe Aktivität in Genen im Zusammenhang mit der neuron Differenzierung, neuron der Schöpfung und die Bildung von verbindungen zwischen den Neuronen.

Diese Ergebnisse vorgeschlagen, dass die Alzheimer-Vorläuferzellen zu Reifen Nervenzellen weit früher als Ihre gesunden Kollegen, und in der Tat, das ist es, was die Forscher beobachtet, im Labor Gerichte.

„Die Zellen differenzieren ‚besser‘ oder zumindest schneller“, sagt Yankner. „Sie bekommen mehr Neuronen, nicht weniger.“

Die Alzheimer-abgeleiteten Zellen wurde auch elektrisch erregbar, oder in der Lage, die Kommunikation mit anderen, früher und stärker als die kontrollzellen.

Was war Los?

Putting Fragen zu REST

Yankner suchten Antworten in einem protein, das als REST. Das protein Besondere Interesse aus zwei Gründen: da es bekannt ist, zu regulieren neuronale Differenzierung während der frühen Entwicklung, und da Yankner hatte zuvor gezeigt, dass, nach dem Abklingen in der frühen kindheit, REST wieder in den Alterungsprozess des Gehirns zu potenziell Schutz gegen neurodegeneration und anderen Belastungen.

Sicher genug, die vorzeitig die Differenzierung der Alzheimer-Zellen hatten weniger REST in Ihrem Kerne als normale Zellen. Der REST, der blieb nicht binden, um Gene und Funktion normalerweise.

Viele sporadischen Alzheimer-Zellen sind verformt nuclear Membranen. Bild: Katharina Meyer und König-Hwa Ling/Yankner lab

Die Forscher fanden auch, dass die Kerne der Alzheimer-Zellen waren mehr oft unförmigen und hatten ein höheres auftreten von strukturellen Veränderungen in Ihren Membranen als normale Zellen. Die bisherige Forschung gesichtet, die solche Mängel in den Gehirnen von Verstorbenen Menschen mit Alzheimer, aber wie und ob Sie sich auf dem Gebiet der neurodegeneration hat, blieb unklar.

Die Forscher fragten sich, ob die Konstellation von Anomalien—von der gen-Aktivität, um eine vorzeitige Differenzierung zu niedrigen REST Mängeln der Zellkern—werden könnte, angetrieben von toxischen beta-amyloid, das protein bekanntlich eine Rolle bei der Alzheimer-Entwicklung. Wenn die Forscher shut off Produktion des amyloid-proteins, jedoch hat sich nichts geändert.

Was ist mit phosphorylierten tau, die anhand von so genannten neurofibrillären tangles gefunden in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten? Die Antwort, einmal mehr, war es nicht: die änderungen, die aufgetreten sind, bevor irgendeine anormale tau erschien in den Zellen.

Reality-check

Die Unterschiede zwischen sporadischen Alzheimer-Zellen und normale Zellen waren so Auffällig, dass die Forscher gefragt, ob Sie hatte einen Fehler gemacht, während der Reprogrammierung der Stammzellen.

„Zunächst war ich skeptisch, es könnte einen so großen Mangel in sporadischen Alzheimer, wo es keine dominanten genetischen mutation“, sagt Yankner.

Aber durch die Zusammenarbeit mit Kollegen, die auf mehrere Institutionen, die Forscher waren in der Lage zu replizieren Ihre Ergebnisse in normalen und sporadischen Alzheimer iPS-Zellen gewonnen, die aus drei anderen Laboren; in Stammzellen bearbeitet zu haben, der gen-Variante APOE4, die häufigste genetische Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit; und im zerebralen organoids, kleinen Gehirn-ähnliche Strukturen, die aus iPS-Zellen gewachsen auf 3-D-Gerüste.

Genome-wide profiling-Studien vorgeschlagen, der REST war den meisten wahrscheinlich gen-regulator gestört sein organoids mit dem APOE4-mutation, gefolgt von zwei anderen Proteinen, die die Interaktion mit dem REST.

Organoids sind eine spannende Technologie, die für die überprüfung von frühen Entwicklungsstörungen Ereignisse, sagt Yankner.

Studie Co-Autor George Church, Robert Winthrop Professor von Genetik in der Blavatnik-Institut an der HMS, ist begeistert von der Technologie die Potenziale schnell aufdecken von Faktoren, die zu Krankheiten, die keine klaren genetischen Treiber und das nehmen mehr als die Hälfte ein Jahrhundert, um sich in Menschen.

„Wir können nicht nur erstellt die entsprechenden menschlichen Zelltypen, sondern sogar überspringen über viele Jahrzehnte normalerweise erforderlich ist, entwickeln einen Phänotyp, und finden Sie assays zur Erkennung von Prädisposition, late-onset-Erkrankungen, auch wenn die Genetik bekannt ist unzureichend“, sagte er.

Jugend und Alter

Die Studie wirft zwei eingängig Punkte: Erstens, dass der Ursprung einer Krankheit, die Streiks ältere Erwachsene, die möglicherweise Ihre Wurzeln in der frühen Entwicklung, und zweitens, dass Gehirn-Zellen aus Patienten mit neurodegeneration entwickeln sich schneller, nicht langsamer, als normale Zellen.

Yankner, fragt sich, ob die schnelle Reifung von Neuronen bei Alzheimer-Patienten die Ursachen Ihrer neuronalen Stammzellen-reserve zu laufen, im Erwachsenenalter früher als bei Menschen, die nicht neurodegeneration. Eine andere Möglichkeit ist, dass die beschleunigte Differenzierung von neuronalen Stammzellen beeinträchtigt Gedächtnis abrufen bei Erwachsenen stören die etablierten neuronalen schaltkreise, sagte er.

Es ist ebenso möglich, Yankner, sagte, dass die Phänomene, die sein team beobachtet nicht direkt die Ursache von Alzheimer, sondern herald, statt. Wenn ja, sind diese änderungen dienen könnte als früher Marker für die Krankheit, als eine Möglichkeit zu intervenieren, bevor Symptome auftreten und wie ein einfacher und schneller Weg, um Bildschirm für neue Behandlungen.

Weitere Studien behandelt diese und weitere Fragen.

Obwohl das neue Modell ist ein wichtiger Schritt für die Alzheimer-Forschung ist es unwahrscheinlich, dass der Letzte Kapitel in der Geschichte.

„Diese iPS-Zell-Kultur-Modelle sind wertvoll, weil Sie abgeleitet wurden aus menschlichen Zellen und Wiedergabe der Entwicklungs-Band. Allerdings haben Sie nicht im Alter von 80 Jahren, wie ein Gehirn mit Alzheimer,“ Yankner, sagte.