Sox9 formt die biliäre Baum in Alagille-Syndrom

Sox9 formt die biliäre Baum in Alagille-Syndrom

2019-10-11

Alagille-Syndrom ist eine seltene Pädiatrische genetische Störung, die Einfluss auf die Leber, Herz, Nieren, Blutgefäße, Knochen und anderen Geweben. Ein wesentliches Merkmal dieser Erkrankung ist, Anomalien in den Kanälen, die Galle, die gelbliche Flüssigkeit, die hilft, um Fette zu verdauen, aus der Leber in die Gallenblase und den Dünndarm. Die Zahl der Gallengänge ist stark zurückgegangen, Alagille-Syndrom-Patienten, welche verringert den normalen Fluss der Galle, eine Bedingung genannt Cholestase. Als Ergebnis, Galle, baut sich in der Leber, verursacht Narben, die verhindert, dass die Leber von richtig arbeiten, um seinen metabolischen Funktionen und zu beseitigen Abfälle aus dem Blut.

Alagille-Syndrom ist eine der Interessen des Laboratoriums von Dr. Hamed Jafar-Nejad, associate professor für molekulare und Humangenetik am Baylor College of Medicine.

„Die schwere der Erkrankung variiert bei den betroffenen Personen, auch innerhalb der gleichen Familie“, erklärt Jafar-Nejad. „Zum Beispiel, einige Patienten mit der kindheit Cholestase wird eine Lebertransplantation erforderlich, während andere zeigen eine deutliche Verbesserung durch Grundschulalter, wodurch die Notwendigkeit für eine Transplantation.“Was vermittelt diese Variabilität ist nicht bekannt. In dieser Studie, Jafar-Nejad und seine Kollegen aufgedeckt, neue genetische Hinweise, die dazu beitragen, unser Verständnis der extremen Variabilität in der

Ausdruck dieser kindheit Lebererkrankungen und bieten auch eine mögliche therapeutische avenue für diese Bedingung.

Der Weg zur Entdeckung

Die Mehrheit des Alagille-Syndrom-Fälle resultieren aus dem Verlust einer Kopie des JAG1-gen produziert das protein jagged 1 (JAG1), eine wichtige Komponente des Notch-Signalwegs. Der Notch-Signalweg ist beteiligt an der Kommunikation zwischen benachbarten Zellen während der embryonalen Entwicklung und im adulten Gewebe Wartung. Signale von den Notch-Signalweg beeinflussen, wie die Zellen bauen die Körper-Strukturen in dem sich entwickelnden embryo. Also, Mutationen im JAG1 oder andere Komponenten des Notch-signalweges führt zu Fehlern während der Entwicklung beeinflussen, in den gallengängen und anderen Organen.

Vor einigen Jahren, die Jafar-Nejad Labor etabliert eine genetisch Vertreter Maus-Modell für das Alagille-Syndrom Erkrankungen der Leber. In diesem Modell ist der Verlust einer Kopie des Jag1 (Jag1 /-) führt zu einer Beeinträchtigung der Gallengang Entwicklung und anschließende Cholestase bei Mäusen.

In der aktuellen Studie, die Gruppe, dieses Modell zu identifizieren, genetische Modifikatoren der Lebererkrankung, um zu erklären, seine Variabilität und zu identifizieren, die eine potentielle therapeutische Ziel. Die Forscher fanden heraus, dass das expressionsniveau des transkriptionsfaktors SOX9 weitgehend geändert, die schwere des Alagille-Syndrom Leber-Krankheit bei Mäusen.

Nach früheren arbeiten von anderen, vollständiger Verlust des Sox9-Gens in Maus-Leber hatte nur vorübergehende Effekte auf Gallengang Entwicklung, die ohne langfristige Folgen. In der aktuellen Studie fanden die Forscher, dass das ändern der Sox9-gen-expression in Leber Alagille-Syndrom-Mäusen (Jag1 /-) zutiefst betroffen Leber Krankheit.

„Es war beeindruckend zu sehen, wie empfindlich der Jag1 /- Mäuse wurden auf das Niveau von Sox9,“ sagte ersten Autor Joshua Adams, M. D./Ph. D.-student im Programm in der Entwicklungsbiologie an der Baylor. „Schon der Verlust von nur einer Kopie des Sox9-Gens in unserem Alagille-Syndrom-Maus-Modell deutlich verschlechtert Erkrankungen der Leber, zeigen Evidenz für eine gesteigerte Entzündung und leberfibrose.“

Darüber hinaus, die Forscher sahen in der Struktur der Gallenwege in Zusammenarbeit mit Dr. Stacey Huppert Gruppe an der Cincinnati Kinder-Hospital Medical Center. Tinte-Injektion in den gemeinsamen Gallengang zeigte Mängel in der 3-D-Struktur der Gallenwege Struktur in ein-Monat-alten Jag1 /- Tiere, aber diese und andere Jag1 /- Leber-Eigenschaften verbessert mit dem Alter. Auf der anderen Seite, Tiere gleichzeitig fehlt eine Kopie des Jag1-Gens (Jag / -), und eine Kopie des Sox9-Gens hatte eine schwere Bedingung in einem Monat alt und hat nicht aufweisen, Verbesserung der Leber-Erkrankung mit dem Alter. Entfernen beide Kopien des Sox9-Gens in der Leber von Jag1 /- Tieren führte zu 50 Prozent Letalität durch Alter von drei Wochen, weitere Hervorhebung der entscheidenden Rolle von SOX9 in der schwere des Jag1 /- Erkrankungen der Leber.

„Unsere Daten deuten darauf hin, dass Veränderungen in der Ausprägung eines Gens (Sox9) in Jag1 /- Tieren erzeugen kann, die die volle Bandbreite der Variationen in der Leber Krankheit der Präsentation beobachtet in menschlichen Patienten, von denen mit frühen Cholestase, die später zeigen signifikante Verbesserungen, die alle der Weg, um Patienten, die eine Lebertransplantation erforderlich in einem relativ Jungen Alter“, sagte Jafar-Nejad.

Wenn Jafar-Nejad, Adams und Ihre Kollegen untersuchten leberproben von Alagille-Syndrom-Patienten, fanden Sie Beweise dafür, dass SOX9 kann auch im Zusammenhang mit der Variabilität in der menschlichen Bedingung. Sie entdeckten, dass die Ausprägung und das Muster von SOX9 in der Leber ist ganz anders als in Alagille-Syndrom-Patienten mit leichter Leber-Krankheit im Vergleich zu Alagille-Syndrom-Patienten mit schwerer Lebererkrankung.

Sox9 ist möglicherweise ein therapeutisches Ziel in Alagille-Syndrom

Die Entdeckung, dass die Senkung der Ebenen von Sox9 erhöht die schwere der Leber Zustand, in dem Alagille-Syndrom-Maus-Modell führte die Forscher zu testen, die Möglichkeit, dass die Erhöhung von Sox9 Ebenen verbessern könnten, Leber-Bedingung in diesem Modell.