Xeno/endobiotic Stoffwechsel Potenzen variieren zwischen den Stämmen und sex in Ratten

Xeno/endobiotic Stoffwechsel Potenzen variieren zwischen den Stämmen und sex in Ratten

2019-02-21

Ratten werden Häufig in nicht-pharmazeutischen Studien zur Untersuchung der Sicherheit, Wirksamkeit und die pharmakokinetischen profile von Arzneimittel-Kandidaten, bevor Sie trat in klinischen Studien. Die meisten verbindungen werden über die orale route sind metabolisiert in der Leber und Darm, so dass der Stoffwechsel ist ein wichtiger Faktor für die Pharmakokinetik.

Die uridin 5′-diphospho-glucuronosyltransferase (Ugt) – Superfamilie ist eine der Hauptgruppen der Arzneimittel-metabolisierenden Enzyme. Sie katalysieren die glucuronidation der verbindungen zu erhöhen, Ihre Löslichkeit in Wasser und fördern deren Ausscheidung über Galle und Urin. Ugt-Isoformen, kategorisiert in Ugt1 oder Ugt2 Familien, zeigen verschiedene (aber manchmal sich überlappend) Substrat-Spezifität. Zu verstehen oder Vorhersagen, das Potenzial für die glucuronidation, Informationen über das vorkommen und die metabolischen Potenzen der einzelnen Ugt-isoform ist erforderlich. Am wichtigsten ist, die quantitative Auswertung von Ugts in Ratten wurde nicht durchgeführt.

Um das Problem anzugehen, Miki Nakajima und Kollegen an der Kanazawa University gemessen, die absolute mRNA expression von Ugts in der Leber und Dünndarm von männlichen und weiblichen Sprague-Dawley (SD), Fischer 344 (F344) und Wistar-Ratten mittels quantitativer reverse-Transkription-polymerase-Kettenreaktion. In Ratten gibt es acht Ugt1a-Isoformen (Ugt1a1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, und 10) und sieben Ugt2b Isoformen (Ugt2b1, 2, 3, 6, 8, 12, und 34). Die Summe der mRNA-expression von Ugts in der Leber exprimiert wurde, 2-6-Fach höher als im Dünndarm, unabhängig von der Belastung oder dem Geschlecht der Ratten. In der Leber, der Ausdruck der Ugt2b mRNA dargestellt ~80 Prozent der Gesamt-expression von Ugt mRNA in der Erwägung, dass in den Dünndarm, der Ausdruck der Ugt1a-mRNA-Anteil für ~90 Prozent.

Besonders interessante Daten wurden für die expression von Ugts in verschiedenen rattenstämme. Ugt2b2 geäußert wurde, speziell in der Leber von Wistar-Ratten, und führte zu einer zweifach höheren Ausdruck des totalen hepatischen Ugt mRNA in Wistar Ratten als bei den anderen getesteten Stämme. Dieser Unterschied in der expression zwischen Ratte Belastungen führen würde, die Unterschiede in der glucuronidation von Androsteron, lithocholsäure, und Trijodthyronin, und die Substrate Ugt2b2 zwischen rattenstämme. Unterschiede zwischen den Stämmen wurden auch beobachtet, bei der intestinalen Ugts. Ugt2b3 Ausdruck war prominent höher im Dünndarm von Wistar Ratten als bei den anderen getesteten Stämme. Ugt2b3 katalysiert die glucuronidation der aromatischen primären Amine. Daher Unterschiede in rattenstämme mit Bezug auf die intestinale expression von Ugt2b3 könnten dazu beitragen, Unterschiede in der rattenstämme in Bezug auf Droge-Pharmakokinetik. Daher, Nakajima et al. vorausgesetzt, ein hilfreicher Anhaltspunkt für die Auswahl der rattenstämme, die zeigen, dass Ugt-expression in Wistar-Ratten war eine andere, als in den anderen getesteten Stämme.

Hepatische expression von Ugt1a10 war signifikant höher bei Frauen als bei Männern in allen Sorten (obwohl die Kopie Zahl war deutlich niedriger als für die anderen Isoformen) ausgewertet. In Wistar Ratten, die Summe der hepatischen expression des Ugt2b isoform war höher bei Männern als bei Frauen. In F344 Ratten, die Summe der intestinalen expression der Ugt1a-isoform war höher bei Männern und Frauen. Sex Hormone sind dafür bekannt, regulieren die expression einiger Ugts, das könnte erklären, die Unterschiede in der Ugt-expression zwischen den Geschlechtern.