Medikament lässt Tumoren anfälliger für chemo: Verbindung, die aus klopft ein DNA-Reparatur-Signalweg erhöht cisplatin-Behandlung und hilft zu verhindern, Droge-Widerstand

Medikament lässt Tumoren anfälliger für chemo: Verbindung, die aus klopft ein DNA-Reparatur-Signalweg erhöht cisplatin-Behandlung und hilft zu verhindern, Droge-Widerstand

2019-06-06

Viele Chemotherapie-Medikamente töten Krebszellen stark schädigen und Ihre DNA. Jedoch, einige Tumoren können widerstehen, diesen Schaden unter Berufung auf DNA-Reparatur-Signalweg, die nicht nur ermöglicht es Ihnen, um zu überleben, bringt aber auch Mutationen, die hilft, die Zellen resistent werden, um die zukünftige Behandlung.

Forscher am MIT und der Duke University haben nun herausgefunden, ein Medikament Verbindung, die können blockieren, die von dieser Reparatur Weg. „Diese Verbindung erhöht die Zelle zu töten mit cisplatin und verhindert Mutagenese, das war das, was wir erwartet von der Sperrung dieses Weges,“ sagt Graham Walker, der American Cancer Society Research Professor für Biologie am MIT und ein Howard Hughes Medical Institute-Professor und einer der leitenden Autoren der Studie.

Wenn Sie behandelten Mäuse mit dieser Substanz zusammen mit cisplatin, einem DNA-schädigenden Drogen, Tumoren schrumpfte viel mehr als die Behandlung mit cisplatin allein. Tumoren behandelt mit dieser Kombination zu erwarten wäre, die nicht an der Entwicklung neuer Mutationen, die machen könnten Sie Resistenzen.

Cisplatin, das als erste Behandlungsoption für mindestens ein Dutzend Arten von Krebs, die oft erfolgreich zerstört Tumoren, die Häufig jedoch wachsen wieder nach der Behandlung. Medikamente, die Ziel der Mutagene DNA-Reparatur-Signalweg, die dazu beiträgt, das Wiederauftreten könnten dazu beitragen, die langfristige Wirksamkeit nicht nur von cisplatin, aber auch andere Chemotherapeutika, die die DNA schädigen, sagen die Forscher.

„Wir versuchen, die Therapie besser, und wir wollen auch, um den tumor rückläufig sensibel auf die Therapie nach wiederholten Dosen“, sagt Michael Hemann, ein außerordentlicher professor der Biologie, Mitglied der MIT-Koch-Institut für Integrative Cancer Research und senior-Autor der Studie.

Pei Zhou, professor für Biochemie an der Duke University, und Jiyong Hong, professor der Chemie an der Duke, sind auch führende Autoren des Papiers, das in der Juni-6 Ausgabe von Cell. Lead-Autoren des Papiers sind ehemalige Herzog, Studentin Jessica Wojtaszek, MIT postdoc Nimrat Chatterjee, und Herzog wissenschaftlicher Assistent Javaria Najeeb.

Überwindung von Widerständen

Gesunde Zellen haben mehrere Reparatur-Signalwege, die genau zu entfernen, die DNA-Schäden von den Zellen. Als Zellen krebsartig werden, Sie sind manchmal verliert man diese genaue DNA-Reparatur-Systeme, so dass Sie verlassen sich stark auf eine alternative coping-Strategie, bekannt als translesion synthesis (TLS).

Dieser Prozess, der Walker hat das Studium in einer Vielzahl von Organismen, die für viele Jahre, stützt sich auf spezialisierte TLS-DNA-Polymerasen. Im Gegensatz zu den normalen DNA-Polymerasen verwendet, um zu replizieren DNA, diese TLS-DNA-Polymerasen können im wesentlichen kopieren beschädigter DNA, aber das kopieren, die Sie ausführen, ist nicht sehr genau. Dies ermöglicht es den Krebszellen zu überleben durch die Behandlung mit DNA-schädigenden Substanz wie cisplatin, und es führt Sie zu erwerben, viele weitere Mutationen, die Sie machen können resistent gegen die weitere Behandlung.

„Weil diese TLS-DNA-Polymerasen sind wirklich Fehler-anfällig, Sie sind verantwortlich für fast alle der mutation, hervorgerufen durch Medikamente wie cisplatin,“ Hemann sagt. „Es ist sehr gut festgestellt, dass sich diese frontline Chemotherapien, die wir verwenden, wenn Sie nicht heilen, Sie machen Sie schlimmer.“

Einer der key TLS-DNA-Polymerasen erforderlich für die translesion-Synthese ist Rev1, und seine primäre Funktion ist die Rekrutierung eines zweiten TLS-DNA-polymerase, die aus einem Komplex von Rev3 und Rev7 Proteine. Walker und Hemann war die Suche nach Möglichkeiten, dies zu unterbrechen Interaktion, in der Hoffnung, entgleisen die Reparatur-Prozess.

In ein paar Studien veröffentlicht, die im Jahr 2010 zeigten die Forscher, dass, wenn Sie verwendet RNA-Interferenz zur Verringerung der expression von Rev1, cisplatin-Behandlung wurde viel mehr wirksam gegen Lymphom und Lungenkrebs bei Mäusen. Während einige der Tumoren wuchs zurück, die neue Tumore waren nicht resistent gegen cisplatin und getötet werden konnte, wieder mit einer neuen Runde der Behandlung.

Nachdem die zeigen, dass sich mit translesion Synthese von nutzen sein könnte, haben die Forscher Sie zu finden, ein klein-Molekül Droge, die könnte den gleichen Effekt haben. Leitung von Zhou, die Forscher führten einen Bildschirm von etwa 10.000 potenzielle Medikament verbindungen und identifiziert man, dass bindet sich fest an Rev1, verhindern, dass es die Interaktion mit Rev3/Rev7 Komplex.

Die Interaktion von Rev1 mit der Rev7-Komponente des zweiten TLS-DNA-polymerase hatte wurde als „undruggable“, weil es tritt in eine sehr flache Tasche, von Rev1, mit wenigen Funktionen, die leicht sein würde, für ein Medikament zu latch. Jedoch, zur überraschung der Wissenschaftler, Sie fanden ein Molekül, das tatsächlich bindet zwei Moleküle Rev1, eine an jedem Ende, und bringt Sie zusammen, um einen Komplex zu bilden berufen ein dimer. Diese dimerized form von Rev1 binden kann, um die Rev3/Rev7 TLS-DNA-polymerase, so translesion-Synthese nicht auftreten können.

Chatterjee getestet, die Verbindung zusammen mit cisplatin in verschiedenen Arten von menschlichen Krebszellen und fand, dass die Kombination getötet, viele mehr Zellen als cisplatin auf seine eigenen. Und, die Zellen, die überlebten, hatten eine erheblich reduzierte Fähigkeit zur Generierung von neuen Mutationen.

„Weil dieser Roman translesion-Synthese-inhibitor, der die Ziele der mutagenen Fähigkeit von Krebszellen zu widerstehen Therapie, kann es potenziell die Frage der Krebs-Rückfall, wo Krebsarten weiterentwickeln von neuen Mutationen und gemeinsam stellen eine große Herausforderung in der Behandlung von Krebs,“ Chatterjee sagt.

Eine starke Kombination

Chatterjee getestet wird dann die Kombination von Medikamenten, die in Mäuse mit menschlichen Melanom-Tumoren und gefunden, dass die Tumoren schrumpften viel mehr als Tumoren behandelt mit cisplatin allein. Sie hoffen nun, dass Ihre Erkenntnisse führen zu weiteren Forschungen auf verbindungen, die handeln konnte, als translesion-Synthese-Hemmer zur Verbesserung der Tötung Effekte von vorhandenen Chemotherapeutika.

Zhou ‚ s lab an der Duke arbeitet an der Entwicklung von Varianten der Verbindung, die entwickelt werden könnten, für möglich, Tests an menschlichen Patienten. Mittlerweile, Walker und Hemann sind weiter zu untersuchen, wie die Droge zusammengesetzte Werke, die Sie glauben, dass könnte helfen, um zu bestimmen, der beste Weg, es zu benutzen.

„Das ist eine Zukunft wichtiges Ziel, zu ermitteln, in welchem Kontext diese Kombinationstherapie ist zur Arbeit zu gehen besonders gut“, sagt Hemann sagt. „Wir hoffen, dass unser Verständnis von, wie diese arbeiten und wenn Sie arbeiten, wird zeitgleich mit der klinischen Entwicklung dieser verbindungen, so durch die Zeit, die Sie es gewohnt sind, werden wir verstehen, welche Patienten Sie sollte gegeben werden.“

Finanziert wurde die Forschung zum Teil durch eine Hervorragende Investigator Award von der National Institute of Environmental Health Sciences in der Walker, und durch Zuschüsse aus dem National Cancer Institute, die Stewart-Trust und das Zentrum für Präzisions-Krebsmedizin am MIT.