Neues Medikament für Duchenne-Muskeldystrophie löscht phase 1 klinischen Studie testen in Jungen

Neues Medikament für Duchenne-Muskeldystrophie löscht phase 1 klinischen Studie testen in Jungen

2019-02-22

Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) haben nur wenige therapeutische Optionen. Medikamente, die derzeit verfügbar oder in Entwicklung sich entweder auf nur eine Teilmenge von DMD-Patienten mit einer bestimmten genetischen mutation, oder verursachen Sie beträchtliche Nebenwirkungen. Die prüfpräparaten edasalonexent, eine mündliche NF-κB-inhibitor, hat das Potenzial, zu verlangsamen das Fortschreiten der Krankheit für alle Patienten mit DMD. Die Ergebnisse einer klinischen Phase I-Studie veröffentlicht in der Journal of Neuromuskulären Erkrankungen zeigen, dass das Medikament wurde gut vertragen mit Sicherheit kein Probleme bei Jungen mit DMD, ebnet den Weg für die weitere klinische Prüfung.

„Zusätzlich dazu, dass gut verträglich in pädiatrischen Patienten mit DMD, unsere Phase-1-Daten gezeigt, dass edasalonexent (CAT-1004) inhibiert NF-κB. Dies ist wichtig, da NF-κB ist eine wichtige Verbindung zwischen dem Verlust von dystrophin und den Krankheitsverlauf bei DMD. Dies würde bedeuten, dass edasalonexent hat das Potenzial einschränken, das Fortschreiten der Krankheit für alle betroffenen Patienten, die an DMD, unabhängig von Ihrer zugrunde liegenden mutation“, erklärt Joanne Donovan, MD, PhD, Chief Medical Officer von Catabasis Pharmaceuticals, Inc. (Cambridge, MA, USA).

Edasalonexent ist ein oral verabreichtes kleines Molekül enthält zwei aktive Stoffe, die Salicylsäure und die omega-3-Fettsäure Docosahexaensäure (DHA), die miteinander verbunden sind, um zu produzieren ein einzigartiges Molekül. Diese beiden Moleküle sind Inhibitoren von NF-kB, aber edasalonexent hemmt NF-kB und viel potenter als die base-Moleküle allein.

In einer früheren Studie, edasalonexent wurde gut vertragen und aufgenommen, im Erwachsenen und inhibiert NF-κB. Das Ziel der aktuellen Studie, einer Phase-1/2-Studie bekannt als MoveDMD, war die Bewertung der Effekte bei Kindern mit DMD. In dieser ein-wöchigen, open-label, multiple-Dosis Phase 1 klinischen Studie, die 17 Jungen (Durchschnittsalter 5,5 Jahre) verabreicht wurden drei sequenzielle aufsteigender Dosen von edasalonexent (33, 67 und 100 mg/kg/Tag). Alle Dosen wurden gefunden, um gut verträglich, mit keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, Dosier-Unterbrechung, eine Dosisreduktion oder-Abbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren mild und Magen-Darm.

Wichtig ist, für den zwei höheren Dosen (67 und 100 mg/kg/Tag), sieben Tage nach der Behandlung führte zu einer verminderten NF-κB-regulierten Genen, gemessen nach Vollblut-mRNA-Sequenzierung. Die Behandlung auch verringerte Niveaus des serum-Proteine angenommen, stammen von beschädigten Muskeln. „Dies zeigt, dass mit kurzfristigen Dosierung, edasalonexent können direkt zur Reduzierung der Ebenen der erhöhten NF-κB im Umlauf DMD mononukleären Zellen vor änderungen beobachten in den Muskeln“, sagt Dr. Donovan.

Weil das Potenzial universal profitieren von edasalonexent für alle Arten von DMD, Dr. Donovan schlägt, könnte es verwendet werden, entweder allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten, einschließlich gen-therapeutische Ansätze, die derzeit in der Entwicklung. Edasalonexent kann potenziell zur Verringerung von Muskel-Entzündung und degeneration und verbessern die regeneration der Muskulatur. Sie legt auch nahe, dass die Hemmung der NF-κB möglicherweise krankheitsmodifizierende Effekte.

„Die Daten aus der Phase-1-MoveDMD klinischen Studie verstärken die gute Verträglichkeit und das Sicherheitsprofil von edasalonexent, dass wir jetzt auch in der beobachteten Phase 2-Studie und open-label-Erweiterung,“ fügt Erika Finanger, MD, Associate Professor of Pediatrics, Division of Neurology, School of Medicine an der Oregon Health & Wissenschafts-Universität und principal investigator für beide die MoveDMD und PolarisDMD Studien. „Ich freue mich, weiterhin bewerten edasalonexent als eine potenzielle neue Therapie für die betroffenen Duchenne, und ich bin aufgeregt, um teilzunehmen in der Phase 3 Polaris-DMD-Studie.“

DMD ist die häufigste genetische neuromuscular Krankheit, die sich auf eine in von 3.500-6.000 der männlichen Geburten. Die Krankheit ist charakterisiert durch fortschreitende Muskelschwäche und-degeneration mit Verlust von contractibility. Sie wird verursacht durch verschiedene Mutationen im DMD-gen. Egal, was die mutation, die ein wichtiger Treiber des Muskel-degeneration und Unterdrückung der regeneration der Muskulatur im DMD ist eine chronische Aktivierung des transkriptionsfaktors NF-κB, das führt zum Verlust von dystrophin, ein protein, das hilft, Muskel-Zellen intakt.