Osteosarkom-profiling zeigt auf, warum die Immuntherapie bleibt wirkungslos

Osteosarkom-profiling zeigt auf, warum die Immuntherapie bleibt wirkungslos

2020-02-21

Umfassende Profilierung von tumor-Proben von Patienten mit Osteosarkom zeigt, dass mehrere Faktoren dazu beitragen, das traditionell schlechte Reaktionen beobachtet, die durch die Behandlung mit immun-checkpoint-Inhibitoren, entsprechend der neuen Forschung von Der University of Texas MD Anderson Cancer Center.

Die Studie, heute veröffentlicht in Nature Communications, gefunden, dass eine schlechte infiltration des Tumors durch das Immunsystem-Zellen, mit geringer Aktivität, die aus verfügbaren T-Zellen, fehlen von immunstimulierenden neoantigens, und mehrere immun-unterdrückende Pfade, kombinieren Sie dämpfen die Reaktionen auf die Immuntherapie.

„Diese Studie ist wichtig, nicht nur, weil es konzentriert sich auf eine seltene Krebs, aber es legt die Grundlagen für das Verständnis der vielfältigen Gründe dieser Krebs reagiert nicht auf die Immuntherapie, trotz dass bestimmte Kennzeichen, die suggerieren, es würde,“ sagte entsprechenden Autor Andy Futreal, Ph. D., Stuhl der Genomischen Medizin. „Das Verständnis dieser Gründe und Beginn, Sie zu pflücken abgesehen nicht anfangen, uns zu geben Sichtachsen auf, wie man um den tumor herum gibt es Methoden, um das Immunsystem.“

Das Osteosarkom ist der häufigste solide tumor, die sich aus den Knochen, obwohl es nur 900 Fällen jedes Jahr diagnostiziert in den USA, nach der American Cancer Society. Der Krebs betrifft hauptsächlich teens und Jugendlichen. Wenn im Frühstadium diagnostiziert, ist die Behandlung in Kombination mit Chemotherapie und Operation erreicht überlebensraten von etwa 70%, aber metastasierendem Osteosarkom verbunden ist, mit überlebensraten von unter 30%.

Diese Krebserkrankungen sind gekennzeichnet durch eine große Anzahl von genomischen Veränderungen und Mutationen, die oft bieten mehr Potenzial für eine Immuntherapie wirksam sein, erklärte Futreal. Jedoch, immun-checkpoint-Inhibitoren ist bisher nicht als wirksam erwiesen in Osteosarkom-klinische Studien.

Diese Studie suchte, zu charakterisieren, das Immunsystem Profil von Osteosarkom tumor-Proben, die der Forschung nur möglich bei einer institution wie dem MD Anderson behandelt, dass eine bedeutende Anzahl dieser Patienten.

Die Forscher durchgeführt whole-genome -, RNA-und T-Zell-rezeptor Sequenzierung, Immunhistochemie und reverse-phase-protein-array-profiling auf 48 tumor Proben von pädiatrischen und Erwachsenen Patienten mit primären, rezidiviertem und metastasiertem Osteosarkom. Die Mehrheit der Proben wurden von Rückfall (23%) und Metastasen (51%) Tumoren.

Genomische Veränderungen in diesen Proben waren ähnlich denen in der Vergangenheit bereits berichtet, die durch das Feld, und es gab wenige Unterschiede zwischen den Probenarten. Im Gegensatz zu anderen Krebsarten, die genomische Veränderungen in diesen osteosarcomas nicht entsprechen zu einem Anstieg in der expression der mutierten Proteine, oder neoantigens, die gedacht werden, um zu stimulieren eine Immunantwort gegen den tumor.

Die Forscher zeigten auch der Grad der immun-Zell-infiltration in der tumor war in der Regel niedriger als bei anderen Tumorarten, wie etwa Lungenkrebs und Melanomen, wo die immun-checkpoint-Inhibitoren sind effektiver. Weitere T-Zellen im tumor zeigte eine niedrige Aktivität, angezeigt durch niedrige clonality erzielt.

Genexpression die Analyse ergab drei unterschiedliche Klassen innerhalb der Proben untersucht, mit entsprechenden Ebenen des Immunsystems infiltration. „Hot“ – Tumoren hatten den höchsten Grad der infiltration immun, hatte aber auch eine hohe Aktivität in einer Anzahl von Signalwegen, die unterdrückt immun-Aktivität.

Umgekehrt, „kalt“ – Tumoren hatten die niedrigsten Niveaus von Immunzellen-infiltration, verminderte expression von human-Leukozyten-antigen (HLA) – ein wichtiges Molekül für die Kommunikation mit Immunzellen—und eine höhere Anzahl von Genen mit copy number Verlust, Signalisierung höhere genomische Instabilität.

Interessanterweise erhöhte expression des Gens PARP2, die gezielt angesprochen werden können, indem Sie zur Verfügung PARP-Inhibitoren, wurden im Zusammenhang mit niedrigen Immunsystem infiltration in den „kalten“ osteosarcomas, die Unterstützung der Begründung für die Studien zu einer Kombination von PARP-Inhibitoren und checkpoint-blockade, erklärte co-Autor Andrew Livingston, M. D., Assistenzprofessor von Sarkom der Medizinischen Onkologie und der Pädiatrie.