Welche Energieträger einen ‚domino-Effekt‘ in der Krebs-drug-Resistenz?

Welche Energieträger einen ‚domino-Effekt‘ in der Krebs-drug-Resistenz?

2020-02-10

KAIST-Forscher identifizierten Mechanismen, die relais vor der erworbenen Resistenz für die first-line-Chemotherapie für die second-line-gezielte Therapie, Betankung einen „domino-Effekt“ in der Krebs-drug-Resistenz. Ihre Studie vorgestellt, in der 7. Februar Ausgabe der Wissenschaft Fortschritte, schlägt eine neue Strategie für die Verbesserung der second-line-Einstellung der Krebs-Behandlung für Patienten, die zeigte Resistenz gegen anti-Krebs-Medikamente.

Resistenz gegen Krebs-Medikamenten ist oft gelungen, in der Klinik, von der Chemotherapie und zielgerichtete Therapie. Anders als die Chemotherapie, das funktioniert durch die Unterdrückung schnell-proliferierenden Zellen, die gezielte Therapie, die Blöcke einer einzelnen onkogenen Signalweg zu stoppen das Tumorwachstum. In vielen Fällen, gezielte Therapie ist tätig als maintenance-Therapie oder der beschäftigte in der zweiten Zeile nach front-line-Chemotherapie.

Ein team von Forschern, geführt von Professor Yoosik Kim von der Abteilung für Chemische und Biomolekulare Engineering und der KAIST-Institut für Gesundheits-Wissenschaft und-Technologie (KIHST) hat vor einer unerwarteten Widerstand Unterschrift, das Auftritt, zwischen Chemotherapie und zielgerichtete Therapie. Das team weiteren identifiziert eine Reihe von integrierten Mechanismen, fördert diese Art der sequentiellen Therapie Widerstand.

„Es wurden mehrere klinische Konten Rechnung zu tragen, dass gezielte Therapien tendenziell am wenigsten erfolgreich bei Patienten, die haben keine standard-Behandlungen,“ sagte den ersten Autor des Papiers Mark Borris D. Aldonza. Er fuhr Fort, „Diese Konten entzündet unsere Hypothese, dass die gescheiterten Antworten auf einige Chemotherapien möglicherweise beschleunigen die Entwicklung von Resistenz gegen andere Medikamente, insbesondere diejenigen, die mit konkreten Zielen.“

Aldonza und seine Kollegen extrahiert große Mengen der Droge-Widerstand-Informationen aus der open-source-Datenbank der Genomik von Drogen-Sensitivität in der Krebstherapie (GDSC), die enthält Tausende von drug response-Daten aus verschiedenen menschlichen krebszelllinien. Ihre big-data-Analyse hat ergeben, dass Krebs-Zelllinien, die resistent gegen Chemotherapien eingestuft als anti-mitotischen Medikamenten (AMDs), Gifte, hemmt überspielen, Zellteilung, auch gegen eine Klasse von gezielten Therapien genannt epidermalen Wachstumsfaktor-rezeptor-Tyrosin-kinase-Inhibitoren (EGFR-TKIs).

In allen von den Krebsarten analysiert, mehr als 84 Prozent derjenigen, die resistent gegen AMDs, repräsentativ ‚paclitaxel,“ waren auch resistent gegen mindestens neun EGFR-TKIs. Bei Lungen -, Bauchspeicheldrüsen-und Brustkrebs, wo paclitaxel wird oft als first-line-standard-of-care-Regimes, die größer als 92 Prozent zeigten Widerstand zu EGFR-TKIs. Professor Kim sagte, „Es ist überraschend zu sehen, dass solche Sicherheiten Widerstand kann auftreten, insbesondere zwischen zwei chemisch unterschiedliche Klassen von Medikamenten.“

Um herauszufinden, wie fehlgeschlagenen Antworten zu paclitaxel führt zu Widerstand zu EGFR-TKIs, das team validiert co-Widerstand Signaturen, die Sie in der Datenbank durch die Generierung und Analyse einer Teilmenge von slow-Verdoppelung, paclitaxel-resistenten Krebs-Modelle namens “ persisters.“

Die Ergebnisse haben gezeigt, dass paclitaxel-resistente Krebsarten renovieren Ihre stress-Reaktion, indem Sie zunächst immer mehr Stammzellen-like, die Entwicklung der Fähigkeit, sich selbst zu erneuern, anzupassen, zu mehr belastende Bedingungen wie Drogen-Expositionen. Mehr überraschend, wenn die Forscher charakterisierten die metabolischen Zustand der Zellen, die EGFR-TKI persisters abgeleitet von paclitaxel-resistente Krebszellen zeigte eine hohe Abhängigkeiten von Energie-produzierenden Prozesse wie Glykolyse und glutaminolysis.

„Wir fanden, dass, ohne eine Energie-Impulse wie Glukose, diese Zellen zu transformieren, um immer mehr alternden, eine Eigenschaft der Zellen, die verhaftet Zellteilung. Aber diese Alterung wird gesteuert durch Stammzell-Faktoren, die die paclitaxel-resistente Krebsarten nutzen, um daraus zu entkommen, verhaftet Staat gegeben, eine günstige Bedingung, um wieder wachsen“, sagte Aldonza.

Professor Kim erklärte, „Vor dieser Studie, gab es keinen Grund zu erwarten, dass der Erwerb der krebsstammzell-Phänotyp drastisch führt zu einer Kaskade von Veränderungen in der zellulären Staaten beeinträchtigen den Stoffwechsel und Zelle Tod ist verbunden mit drug-spezifische sequentielle Widerstand, der zwischen zwei Klassen von Therapien.“