Alkohol, „Asian glow‘ – mutation kann dazu beitragen, Alzheimer-Krankheit, Studie findet

Alkohol, „Asian glow‘ – mutation kann dazu beitragen, Alzheimer-Krankheit, Studie findet

2019-12-12

Eine gemeinsame mutation in einem wichtigen Enzym in der Alkohol-Stoffwechsel erhöht den Schaden in Zellen von Patienten mit Alzheimer-Krankheit und in den Mäusen, entsprechend einer Studie durch Forscher an der Stanford University School of Medicine.

Diese mutation in aldehyd-dehydrogenase-2, oder ALDH2, ist verbunden mit Gesichtsrötung folgenden Alkoholkonsum. Es bewirkt, dass die Aktivität des Enzyms stark herabgesetzt, was in der Anhäufung von Acetaldehyd, einem toxischen Produkt der Alkohol-Stoffwechsel. Der Körper reagiert auf die Anwesenheit des toxins mit Hautrötung und Entzündung. Die mutation ist weit verbreitet in den Ost-asiatischen Bevölkerung. Die Spülung Reaktion auf Alkohol bei Menschen, die Träger der mutation wird auch als „asiatische glühen.“

Die mutation tritt bei etwa 560 Millionen Menschen, oder rund 8% der Bevölkerung der Welt, sagte Daria Mochly-Rosen, Ph. D., professor von Chemie und Systembiologie. Das Verständnis der Beziehung von Alkohol und Genen in Verbindung mit der Alzheimer-Krankheit haben weitreichenden Konsequenzen, sagte Sie, da eine große Gruppe von Menschen, die möglicherweise unwissentlich schadet Ihrer künftigen Gesundheit, indem Sie regelmäßig Alkohol konsumieren.

„Unsere Daten deuten darauf hin, dass Alkohol und Alzheimer-anfällig Gene können setzen die Menschen ein höheres Risiko, an der Alzheimer-Entstehung und-progression,“ Mochly-Rosen sagte. „Die Grundlage dafür ist unser patient-derived cell-Studien und unsere tierexperimentellen Studien, so eine epidemiologische Studie an Menschen durchgeführt werden sollten, in die Zukunft.“

Mochly-Rosen, wer hält die George D. Smith-Professur für Translational Medicine, ist der leitende Autor der Studie, die veröffentlicht wird. Dez. 12 in Acta Neuropathologica Communications. Der führende Autor ist Postdoc-Stipendiat Amit Joshi, Ph. D.

Beginnend mit Zellen

Epidemiologische Studien in ostasiatischen Populationen haben bereits vorgeschlagen, einen Zusammenhang zwischen der mutation in ALDH2, die Ursachen Gesichtsrötung und Alzheimer-Krankheit. Es gibt jedoch auch andere Studien, die nicht das finden einen Zusammenhang. Zur weiteren Untersuchung einer möglichen Rolle für die ALDH2, die Autoren der aktuellen Studie untersuchten Zellkulturen mit Zellen von 20 Patienten mit Alzheimer-Krankheit. Eine Kultur hatte, die ALDH2-mutation, auch bekannt als ALDH2*2. Während die Menge der ALDH2*2-protein in diesem Beispiel entsprach dem Niveau des ALDH2-protein in normalen Zellen, die mutierte protein hatte nur einen Bruchteil der Fähigkeit zum Abbau von Acetaldehyd.

Im Vergleich zu normalen Zellen, die ALDH2*2-Zellen hatte mehr freie Radikale und weitere 4-HNE, eine andere giftige Chemikalie, die normalerweise bearbeitet von ALDH2.

„Freie Radikale gebildet werden, wenn wir Fieber, wenn wir chronische Krankheiten, wenn wir gestresst sind; freie Radikale gebildet werden, die unter viele Arten von pathologischen stimuli. Diese freien Radikale bilden toxische Aldehyde, und die Aufgabe der ALDH2 ist, diese zu entfernen, giftige Chemikalien,“ Mochly-Rosen sagte. „Wenn diese Aldehyde sammeln, die ersten Organellen, der Sie Schaden, sind die Zellorganellen, die das Enzym, das soll Sie loswerden: die Mitochondrien.“ Dieser Teufelskreis führt letztlich zu einer reduzierten mitochondrialen Aktivität, eine erhöhte Bildung von freien radikalen, die von der beschädigten Mitochondrien und, im Fall der Alzheimer-Krankheit, zum Tod von Neuronen.

Das Niveau der freien Radikale wurde wieder normal nach der Zugabe von Alda-1, ein kleines Molekül, das „behebt“ ALDH2*2 durch Bindung an die katalytische Seite und die Wiederherstellung des Enzyms zu einem funktionellen Struktur, Mochly-Rosen sagte. Mochly-Rosen und Ihre Kollegen entdeckten Alda-1 als Aktivator von ALDH2*2 in 2008. Alda-1 aktiviert auch die nonmutant ALDH2 und kann daher nutzen immer mehr Menschen, sagte Sie. Klinische Studien sind im Gange, testen Sie die Nützlichkeit von Alda-1-ähnlichen Molekülen als eine Behandlung für eine Vielzahl von gesundheitlichen Bedingungen. Mochly-Rosen berät diesen klinischen Studien, aber nicht eigene Aktien in der Pharma-Unternehmen die Durchführung der Ihnen. Das Unternehmen hat nicht alle Fonds von der aktuellen Forschung.

Die Zugabe von Alkohol zu Zellen, die entweder mit ALDH2 oder ALDH2*2 abgeleitet von Patienten mit Alzheimer-Erkrankung führte zu einer Erhöhung der freien Radikale; der Effekt war größer, wenn in der ALDH2*2-Zellen. Alda-1 Umgekehrt diese Effekte, wenn auch nicht vollständig. Diese Ergebnisse zeigen, dass Alkohol schädigt Zellen, die normalerweise geschützt durch ALDH2 und dieser Schaden ist schwerer in Zellen von Patienten mit einer genetischen form der Alzheimer-Krankheit, die Studie berichtet.

Bewegen Sie sich auf Mäuse

Zum weiteren Verständnis der Beziehung zwischen Alkohol und ALDH2, untersuchten die Forscher Mäuse, die tragen ALDH2*2. Die Mäuse injiziert wurden, die mit Alkohol, jeden Tag für 11 Wochen zu simulieren chronischen Alkoholkonsum.

„Die Tiere erhielten ein Gramm pro Kilogramm pro Tag, das entspricht etwa vier bis fünf Getränke für das Tier. Aber da Mäuse verstoffwechseln Alkohol viel schneller als Menschen, kommt es zu über zwei drinks pro Tag,“ Joshi sagte.

Konsistent mit Ihren Ergebnissen in Zellkulturen, sahen die Forscher, dass die Mäuse, die ALDH2*2-gen produziert mehr freie Radikale als normale Mäuse, wenn Sie mit Alkohol. Die mutierten Mäuse auch angesammelten beta-amyloid-protein-Fragmente und aktivierte tau-protein mehr als normale Mäuse. Diese beiden änderungen sind molekulare Signaturen für die Alzheimer-Krankheit. Die Behandlung mit Alda-1 reduziert die Ansammlung dieser toxischen Proteinen.

Das ALDH2*2-Mäusen zeigte auch eine Zunahme bei neuroinflammatorischen Zeichen nach Ihrer Injektion mit Alkohol verglichen mit normalen Mäusen. Nervenentzündung, oder Entzündungen des Nervensystems, in der Regel verursacht durch Verletzung, Infektion und sogar den Alterungsprozess, aber die jüngsten Studien haben herausgefunden, dass chronische Nervenentzündung verschlimmert das Fortschreiten von neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit. Die Behandlung mit Alda-1 reduziert die Ansammlung dieser neuroinflammatorischen Proteine in Mäusen.

Die Forscher auch bereit Zellkulturen aus dem Gehirn von normalen und ALDH2*2 Mäusen und gefunden, dass der Alkohol führte zu erhöhten Mengen an freien radikalen und den Zelltod-Proteine nicht nur in Neuronen, sondern in Astrozyten, als auch. Astrozyten sind Zellen im zentralen Nervensystem, die die Unterstützung für die neuronale Funktion und Wartung, aber das kann auch dazu beitragen, Nervenentzündung. Die Behandlung mit Alda-1 reduziert die Alkohol-induzierte Veränderungen in den Zellkulturen, die Studie gefunden.

Der Blick in die Zukunft

Die Ergebnisse der Studie zeigen, um eine bisher unentdeckte Rolle von Alkohol und ALDH2 in der Alzheimer-Krankheit. Da die Arbeit mit Zellkulturen und Mäusen, die weitere Validierung erforderlich ist, in großen epidemiologischen Studien an Menschen, um zu sehen, ob Alkohol-Trinker, die haben die ALDH2*2-mutation entwickeln die Alzheimer-Erkrankung in einem höheren als dem Durchschnitt, Mochly-Rosen sagte. Solche Studien könnten helfen, festzustellen, ob die verminderte Alkoholkonsum und die Behandlung mit verbindungen, wie Alda-1, reduziert möglicherweise das Fortschreiten und die Last der Alzheimer-Krankheit in dem weltweit alternden Bevölkerung.

Es wurden auch andere Studien, die zeigen, dass ALDH2*2 erhöht das Risiko der Entwicklung von Krebs in der Speiseröhre. Da ALDH2 ist so wichtig für die menschliche Gesundheit, Che-Hong Chen, ein senior research scientist in der Mochly-Rosen Lab, organisiert die Stanford-Taiwan ALDH2-Mangel Research Consortium, oder STERNE. Diese Gruppe zielt auf die Förderung der Forschung und der öffentlichkeit über die ALDH2-mutation in Ost-Asien, wo fast die Hälfte der Bevölkerung trägt.