Bearbeitung von RNA bietet eine präzise Schlag auf den triple-negativem Brustkrebs

Bearbeitung von RNA bietet eine präzise Schlag auf den triple-negativem Brustkrebs

2020-01-21

Die Bewegung in Richtung gezielte anti-Krebs-Behandlungen hat produziert bessere Ergebnisse mit weniger Nebenwirkungen für viele Brustkrebs-Patientinnen. Aber so weit, Fortschritte in der Präzision Medizin erreicht, die noch nicht diagnostizierte Menschen mit sogenannten triple-negativen Brustkrebs.

Eine innovative Gummimischung entwickelt, die im Labor des Scripps Research Chemiker Matthew D. Disney, Ph. D., bietet eine neue, mögliche route zu intervenieren. Veröffentlicht wird die Woche vom Jan. 20 in den Proceedings of the National Academy of Sciences, das Disney-team, der das Papier beschreibt eine Verbindung, die bei Mäusen, geweckt Krebszellen‘ self-destruct system, die Tötung der Krebszellen und stoppen Ihre Ausbreitung, während gesunde Zellen unberührt.

Während die meisten Medikamente wirken durch Bindung an Proteine, Disney ‚ s compound ersten Riegel auf ein ungewöhnliches Ziel, ein Molekül, genannt microRNA-Vorläufer, die beteiligten in schweigen gen-Transkription. Als Nächstes rekrutiert und aktiviert das zelleigene Entsorgungssystem zu zerstören. MicroRNA-21 genannt wurde, eine Onkogene RNA-wegen seiner Rolle in der Metastasierung. Eine fülle von ihm prognostiziert senken das überleben von Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs.

Triple-negativen Brustkrebs fehlen die Eigenschaften, die es empfindlich auf Präzision anti-Krebs-Medikamente, die derzeit verfügbar sind. Zwischen 10 und 15 Prozent der Menschen mit Brustkrebs erhalten diese Diagnose, da Ihre Tumoren test negativ für östrogen-und Progesteron-Sensitivität, als auch die HER2-protein-Produktion, verlassen der herkömmlichen Chemotherapie als first-line-Behandlung.

„Brustkrebs betrifft eine von acht Frauen in Ihrem Leben. Leider gibt es keine Genauigkeit Medikamente für triple-negativen Brustkrebs-Patientinnen. Und oft, diese Art von Krebs wird metastasierendem—Sie verbreiten. Diese Metastasen können zum Tod führen,“ Disney sagt. „Wir haben uns gefragt, ob wir uns entwickeln können, eine Verbindung, die Ziel-Gene, die Krebs verursachen Metastasen und direkte triple-negativen Brustkrebs-Zellen sich selbst zu zerstören.“

Disney sagt ein Werkzeug, das er entwickelt im Jahr 2014 zu identifizieren druggable RNA-Strukturen und verbindungen, binden würde, zu Ihnen, genannt Inforna, zeigte die Nadel im sprichwörtlichen Heuhaufen, eine Verbindung, die selektiv gebunden zu microRNA-21.

Disney ‚ s-team kombiniert die optimierte Verbindung mit einem zweiten Molekül, rekrutiert und aktiviert eine RNA-schneiden Enzym, eine, ist Teil unseres Immunsystems. Auf diese Weise wird die Verbindung aktiviert Zerstörung der microRNA-21-Ziel.

Disney nannte das Präzisions-Ziel-und-zerstören system „RIBOTAC,“ kurz für „ribonuclease-targeting-Chimären.“ Das tool stellt eine Art von gen-Ausdrucks-editor, genau löschen von Krankheit-verbundene Sequenz von RNA.

Das Disney-team verbrachte viel Aufwand zu prüfen ob die Verbindung Inforna identifiziert, die selektiv sei, das heißt, ob es gezielte microRNA-21 ohne die Herstellung unbeabsichtigte off-target-Effekte. Sie suchten nach signifikanten Veränderungen in den Brustkrebs-Zellen “ protein-Produktion und fanden ein günstiges Ergebnis.

Matthäus Costales, Ph. D., einer von Disney ‚ s graduate-Studenten, war das Papier der erste Autor. Costales, sagt einer Vielzahl von Zell-basierten und Maus tests produziert die erwarteten Ergebnisse.

„In der Regel Proteine, die in der Genom-Stabilität, wurden hochreguliert, während Onkogene wurden herunterreguliert, im Einklang mit, was geschehen würde, nach der knockdown der miRNA-21,“ Costales sagt. „Insgesamt ist dieses übersetzt zu einem robusten Rückgang der Ausbreitung von Brustkrebs in die Lunge im Mausmodell.“

Zusätzlich zum triple-negativen Brustkrebs, fand das team die Substanz weitgehend verminderte Invasivität in Melanom und Lungenkrebs-Zelllinien zeigten, dass die aberrant microRNA-21-Aktivität. Es hatte keinen erkennbaren Effekt auf die gesunden Brustgewebe.

Disney sagt, dass diese frühen Tage für einen Therapie-Ansatz, dass trotzt Konvention. Traditionelle Medikamente wirken durch Bindung an Proteine, weil Sie strukturell komplexer als die RNA, die nur vier Basen. Die Chemie-Strategien sein team beschäftigt zu überwinden, die Barriere, Disney sagt.